综述：曲妥珠单抗德鲁克他坎（Trastuzumab Deruxtecan）：重塑HER2驱动型癌症的精准治疗理念

《Crop Design》：Trastuzumab Deruxtecan: Redefining Precision Oncology Across HER2-Driven Cancers

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is a novel HER2-targeted ADC with high drug-to-antibody ratio and bystander effect, demonstrating efficacy across breast, gastric, NSCLC, colorectal cancers, including HER2-low and mutant subtypes, with superior outcomes over T-DM1.分隔符

　　Trastuzumab deruxtecan，也被称为T-DXd或Enhertu?，是一种新型的抗体药物偶联物（ADC），其在HER2驱动型癌症治疗领域发挥了革命性的作用。该药物结合了针对HER2的单克隆抗体和一种高效的拓扑异构酶I抑制剂，通过可裂解的四肽连接子进行连接。这种设计使得T-DXd不仅能够以较高的药物与抗体比（DAR）将毒性药物精准输送至肿瘤细胞，还具备强大的旁观者效应，即使在HER2表达异质性或水平较低的肿瘤中也能发挥治疗效果。

在临床试验中，T-DXd展现出广泛的抗肿瘤活性，涵盖了乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌以及其他实体瘤。在HER2阳性乳腺癌的治疗中，T-DXd相较于传统疗法如曲妥珠单抗（T-DM1）表现出显著的优势，不仅在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面取得了明显改善，还在HER2低表达的疾病中展现出一定的疗效。此外，在HER2突变型NSCLC和HER2阳性结直肠癌的治疗中，T-DXd也取得了具有临床意义的治疗反应，进一步验证了其在精准医学中的应用价值。

2019年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准T-DXd用于治疗不可切除的HER2阳性晚期乳腺癌。此后，T-DXd又陆续获批用于HER2阳性胃癌（2021年），以及HER2低表达乳腺癌和HER2突变型NSCLC。这些批准不仅体现了T-DXd在HER2驱动型癌症中的治疗潜力，也展示了其在不同癌症类型中的广泛适用性。值得注意的是，2024年4月，T-DXd获得了FDA的肿瘤无关型批准，这一批准进一步强调了其在多种实体瘤中的潜在治疗价值。

在机制方面，T-DXd的治疗过程遵循一个清晰且有序的步骤，包括靶向递送和强大的细胞毒性作用。当药物进入体内后，抗体部分会特异性地识别并结合到肿瘤细胞表面的HER2受体上。随后，抗体药物偶联物与HER2受体形成复合体，通过内吞作用被肿瘤细胞摄入。一旦进入细胞内部，连接子会在溶酶体的环境中被裂解，释放出毒性药物，从而对肿瘤细胞产生破坏作用。这种设计不仅提高了药物在肿瘤细胞内的浓度，还增强了其对HER2表达肿瘤的杀伤能力。

在体外研究中，T-DXd的疗效得到了进一步验证。使用SKBR-3细胞建立的HER2阳性乳腺癌模型中，T-DXd仅需单次10 mg/kg剂量即可实现完全的肿瘤退缩，且无复发迹象，同时不伴随体重下降或全身毒性反应。此外，在与其他ADC药物的头对头比较研究中，T-DXd表现出更优的疗效，进一步证明了其在抗肿瘤治疗中的潜力。

在HER2阳性乳腺癌的临床研究中，T-DXd的初步试验结果显示了其良好的治疗效果。一项首次用于人体的I期临床试验中，T-DXd以0.8至8.0 mg/kg的剂量每三周静脉给药，治疗了晚期乳腺癌患者，结果显示总体缓解率（ORR）达到43%，疾病控制率（DCR）为91%。这些数据表明，T-DXd在已经接受过多种标准治疗的患者中依然能够发挥显著的疗效。随后的II期临床试验进一步扩大了研究范围，纳入了更多接受过强化治疗的患者，以评估T-DXd在更广泛人群中的应用价值。

与现有的HER2靶向治疗药物相比，T-DXd展现出了显著的改进。传统的HER2靶向治疗药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等，而T-DXd的药物与抗体比约为8，远高于曲妥珠单抗（T-DM1）的3至4。这种更高的药物与抗体比使得T-DXd能够更有效地将毒性药物输送至肿瘤细胞，从而提高其治疗效果。此外，T-DXd的可裂解四肽连接子设计优化了药物在肿瘤细胞内的释放过程，进一步增强了其对HER2表达肿瘤的杀伤能力。

尽管T-DXd在临床试验中表现出良好的疗效，但在实际应用中仍然面临一定的耐药挑战。耐药性的出现可能通过多种不同的机制，影响ADC的不同组成部分。理解这些耐药机制对于开发合理的联合治疗策略、优化患者选择以及设计下一代ADC药物至关重要。研究人员正在积极探索这些耐药机制，以期找到有效的解决方案。

为了更好地选择适合的患者，研究者们正在寻找能够预测T-DXd治疗反应的生物标志物。传统的HER2检测方法虽然在一定程度上能够指导治疗，但可能无法全面反映T-DXd的治疗反应机制，尤其是在HER2低表达的肿瘤中。因此，针对T-DXd的生物标志物研究成为了一个重要的研究方向。目前，多个研究团队正在深入探索这些生物标志物，以期提高治疗的精准性和有效性。

未来，T-DXd的应用前景广阔。其独特的药物与抗体比和可裂解连接子设计，以及旁观者效应，使其在多种实体瘤中具有广泛的治疗潜力。随着更多临床试验数据的积累，T-DXd的适应症可能会进一步扩大，涵盖更多罕见或异质性肿瘤。此外，联合治疗策略的研究也在不断推进，以期通过多种药物的协同作用，提高治疗效果。同时，通过高质量的生物标志物进行个体化患者选择，也有助于提高治疗的成功率和患者的生存质量。

在临床试验中，T-DXd的疗效和安全性得到了广泛验证。其在HER2阳性、HER2低表达或HER2突变型癌症中的应用，为精准医学提供了新的思路。随着研究的深入，T-DXd的适应症可能会进一步扩展，覆盖更多类型的癌症。同时，通过联合治疗策略的优化，T-DXd有望在更多患者中发挥治疗作用。此外，通过生物标志物的筛选和应用，可以更精准地选择适合的患者，提高治疗效果。

总之，T-DXd在HER2驱动型癌症治疗中的应用具有重要的临床意义。其独特的药物设计和高效的治疗效果，使得它在多种癌症类型中展现出广泛的应用潜力。随着更多研究的开展，T-DXd的适应症和治疗策略可能会进一步优化，为患者提供更有效的治疗选择。未来，通过联合治疗策略的探索、生物标志物的筛选以及全球范围内药物的可及性提升，T-DXd有望在精准医学领域发挥更大的作用。