综述：癌症中的乳酰化作用：代谢-表观遗传学联系与治疗前沿

《Crop Design》：Lactylation in cancer: Metabolic-epigenetic nexus and therapeutic frontiers

组氨酸乳酸化作为癌症代谢重编程的关键调控因子，兼具促癌和抑癌双重功能。其通过修饰DNA修复、细胞周期调控等通路影响肿瘤进展，并与乙酰化、甲基化等表观修饰形成复杂调控网络。本文系统解析乳酸化催化酶AARS1/2的代谢偶联机制，阐明乳酸浓度动态平衡对表观调控的调控作用，并揭示乳酸化在免疫逃逸、耐药性等临床转化中的新功能。

　　近年来，随着对癌症代谢机制研究的不断深入，乳酸化（lactylation）这一新型蛋白质翻译后修饰（PTM）的发现，为理解肿瘤细胞的代谢调控及其与表观遗传学之间的关系带来了革命性的视角。乳酸化是一种由乳酸直接介导的蛋白质修饰过程，其在癌症中的作用远超传统的代谢功能，展现出一种复杂的双重调节特性。一方面，乳酸化可能促进肿瘤的恶性表型，如DNA修复、细胞增殖和转移；另一方面，它也可能发挥抑癌作用，如通过影响细胞周期进程来抑制肿瘤发展。这种双重特性使得乳酸化在肿瘤生物学中具有重要的研究价值，同时也为癌症的精准治疗提供了新的思路。

乳酸化作为一种新兴的表观遗传调控机制，其发现标志着对细胞内代谢产物与基因表达之间关系的重新认识。在正常生理状态下，细胞主要通过有氧呼吸获取能量，而肿瘤细胞则表现出代谢重编程，特别是以Warburg效应为特征的糖酵解增强。这种代谢方式导致乳酸的大量积累，不仅为肿瘤细胞提供能量，还参与调控多种细胞过程。乳酸作为乳酸化的直接前体，通过与组蛋白和非组蛋白蛋白中的赖氨酸残基结合，改变其结构和功能，进而影响基因转录、蛋白质活性及细胞行为。这一过程的发现，不仅拓展了表观遗传学的范畴，也为癌症研究开辟了新的方向。

乳酸化的研究逐步揭示了其在肿瘤发生、发展和治疗中的多重作用。首先，乳酸化在肿瘤代谢适应中扮演关键角色。通过调控细胞内的代谢通路，乳酸化能够促进肿瘤细胞对环境变化的适应能力，例如在低氧条件下维持能量供应，增强细胞存活能力。其次，乳酸化对肿瘤细胞的增殖和转移具有重要影响。某些乳酸化修饰，如H3K18la，能够诱导细胞周期停滞，从而抑制肿瘤生长；而其他乳酸化修饰，如MRE11-K673la，则可能通过增强DNA修复能力，促进肿瘤细胞的生存和扩散。这种复杂的调控机制表明，乳酸化并非单一的促癌或抑癌因素，而是根据不同的细胞环境和信号通路，发挥不同的功能。

此外，乳酸化还与肿瘤微环境的免疫调控密切相关。在肿瘤微环境中，乳酸的积累可能通过改变免疫细胞的功能，促进免疫逃逸。例如，乳酸化修饰可能影响T细胞和巨噬细胞的活性，使其对肿瘤细胞的识别和攻击能力下降，从而为肿瘤的免疫逃逸提供条件。同时，乳酸化还可能通过调控细胞外基质的重塑，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。这种作用机制使得乳酸化成为肿瘤免疫治疗中的一个潜在靶点，为开发新的免疫疗法提供了理论依据。

乳酸化与多种已知的翻译后修饰之间存在复杂的相互作用，这种交叉调控机制进一步增强了其在肿瘤细胞中的功能多样性。例如，乳酸化与乙酰化之间存在竞争关系，乳酸化修饰可能通过占据乙酰化位点，从而抑制乙酰化修饰的生物学效应。此外，乳酸化还可能与m6A甲基化形成协同作用，共同调控RNA的稳定性、翻译效率和细胞命运。这些发现表明，乳酸化并不是孤立的调控机制，而是与其他表观遗传修饰共同作用，构建了一个多层次的调控网络，对肿瘤细胞的适应性和生存能力产生深远影响。

在临床应用方面，乳酸化已被视为一种具有巨大潜力的生物标志物。通过对乳酸化修饰模式的分析，研究人员发现某些特定的乳酸化位点，如组蛋白H4K12la和非组蛋白p53-K120la，与肿瘤细胞的药物反应密切相关。这些修饰模式可能为个体化治疗提供新的指标，帮助医生更准确地预测患者对不同治疗方案的响应情况。此外，乳酸化还可能成为新的治疗靶点。通过调控乳酸化酶的活性或影响乳酸的代谢途径，可以干预乳酸化修饰的形成，从而改变肿瘤细胞的代谢状态和表观遗传调控，进而抑制肿瘤的生长和转移。

为了进一步推动乳酸化研究的临床转化，科学家们正在探索多种研究策略。例如，利用亲和富集、多维分离和生物光谱技术，可以更全面地解析乳酸化修饰的蛋白质组学特征。这些技术的进步使得乳酸化修饰的检测和分析更加精确和高效，为后续的机制研究和临床应用奠定了基础。同时，针对乳酸化修饰的靶向药物开发也在不断推进，科学家们希望通过调控乳酸化修饰，找到新的治疗手段，提高癌症治疗的精准性和有效性。

然而，尽管乳酸化研究取得了显著进展，但仍面临诸多挑战和局限性。首先，乳酸化修饰的调控机制尚未完全阐明，尤其是在不同类型的肿瘤中，其作用模式可能存在差异。其次，乳酸化修饰的检测方法仍需进一步优化，以提高其特异性和灵敏度。此外，乳酸化与肿瘤耐药性的关系仍需深入研究，以确定其在药物抵抗中的具体作用。这些问题的解决将有助于更全面地理解乳酸化在癌症中的功能，并推动其在临床中的应用。

总体而言，乳酸化作为一种新型的蛋白质修饰机制，正在成为癌症研究中的一个重要领域。其在肿瘤代谢、基因表达、免疫调控和药物反应中的多重作用，为理解癌症的复杂性提供了新的视角。同时，乳酸化研究的不断深入，也为癌症的精准治疗提供了新的策略和靶点。未来，随着技术的进步和研究的深入，乳酸化有望在癌症的诊断、治疗和预后评估中发挥更加重要的作用，为癌症患者带来更好的治疗效果和生存质量。