在治疗前对RNA表达特征和反复出现的基因组改变进行综合分析：这些因素与绝经状态、短期内分泌治疗反应以及导管乳腺癌患者的无病生存期之间存在关联

《ESMO Open》：Integrative analysis of RNA expression signatures and recurrent genomic alterations before treatment: link to menopausal status, short-term endocrine therapy response and disease-free survival in luminal breast cancer

靶向间皮素的α疗法药物MSLN-TTC在剂量递增试验中显示可控毒性，但未达到最大耐受剂量，因45.7%患者出现中和抗体（NABs）。疾病控制率34.3%，无完全或部分缓解，中位无进展生存期70天。

　　本文探讨了一种名为MSLN-TTC（BAY 2287411）的新型靶向α治疗药物在特定癌症患者中的应用效果。MSLN-TTC是一种全人源的针对间皮素（mesothelin）的单克隆抗体，与一种3,2-羟基吡啶酮（3,2-HOPO）螯合剂结合，并通过放射性同位素钍-227进行标记。该药物旨在为表达间皮素的肿瘤提供一种新型的治疗方式，尤其是在治疗恶性胸膜间皮瘤和卵巢癌方面。在本研究中，共有36名患者参与了这项I期临床试验，他们均在之前接受过至少一线治疗后病情进展，因此需要新的治疗手段。

研究采用了剂量递增的方法，以确定MSLN-TTC的安全性、药代动力学特性以及其对肿瘤的治疗效果。试验设计包括七个不同的剂量组，分别使用1.5、2.5和3.5 MBq的钍-227，以及10、30、50和150 mg的总抗体剂量。这些剂量组合被用于评估药物的耐受性和最佳剂量。值得注意的是，尽管试验旨在找到最大耐受剂量（MTD），但由于45.7%的患者在治疗过程中产生了中和抗体（NABs），导致药物清除加快，从而无法达到MTD。这种免疫反应可能是由于药物的免疫原性所引起的，即患者体内对药物产生免疫反应，影响其在体内的作用。

在安全性方面，大多数患者经历了与治疗相关的不良反应，其中最常见的包括疲劳、淋巴细胞减少、恶心、贫血以及输注相关反应。尽管有部分患者出现严重的不良反应（如三级反应），但总体而言，MSLN-TTC表现出良好的耐受性。然而，由于治疗相关的不良事件导致的停药率较高，这表明药物在实际应用中存在一定的挑战。具体而言，21名患者在第一个疗程后停药，其中12名是由于疾病进展，而6名则是因为产生了中和抗体。此外，有1名患者因一般健康状况恶化而死亡，但这被认为与治疗无关。

在治疗效果方面，研究结果显示，MSLN-TTC未能在任何患者中达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。仅有12名患者（占34.3%）出现了稳定疾病（SD），但这些患者并未继续接受治疗，因为稳定疾病通常不被视为客观的治疗反应。这表明该药物在临床应用中的效果有限，可能与免疫反应有关，因为中和抗体的形成可能导致药物的靶向能力下降，从而影响其治疗效果。

从药代动力学的角度来看，MSLN-TTC的抗体部分在体内的分布和清除表现出一定的剂量依赖性。钍-227的最高血浆浓度通常出现在注射后的30分钟内，其半衰期范围为2.4至4.1天。相比之下，放射性衰变产物镭-223的清除速度更快，这可能与其生物学特性有关。此外，抗体在体内的清除速度与剂量相关，但在不同剂量水平下，清除率和体积分布并未显著变化，这可能表明药物在体内的行为较为稳定。

免疫原性是本研究中的一个重要发现。超过一半的患者（51.5%）在至少一次治疗后产生了至少一种抗药物抗体（ADA），其中45.7%的患者发展为中和抗体。这些抗体的形成不仅影响了药物的靶向能力，还可能导致药物的快速清除，从而减少其对肿瘤的暴露。这表明，在开发这类靶向治疗药物时，必须考虑免疫原性对治疗效果的潜在影响。为了应对这一问题，研究在后续治疗中采用了非放射性抗体螯合物，以减少免疫反应的发生，但即便如此，这一问题依然存在。

研究还发现，MSLN-TTC在治疗过程中可能引起某些特定的副作用，如血小板减少和贫血，这可能与α粒子发射的放射性治疗特性有关。此外，由于药物的快速清除，导致治疗周期较短，大多数患者在第一个疗程后就停药。这可能限制了药物在临床应用中的潜力，因为长期治疗对于某些癌症患者可能是必要的。

总体而言，尽管MSLN-TTC在安全性方面表现良好，但其在治疗效果上未能达到预期目标。这主要是由于免疫反应导致的药物清除和靶向能力下降。此外，患者在治疗过程中出现的高停药率也进一步限制了该药物的临床价值。研究结果表明，MSLN-TTC在治疗表达间皮素的肿瘤方面存在一定的局限性，尤其是在中和抗体形成方面。因此，该药物可能不再被进一步开发为临床治疗选项。

这一研究的结果对于开发新的靶向治疗药物具有重要的参考价值。首先，它强调了在设计这类药物时，必须充分考虑免疫原性对药物作用的影响。其次，它展示了剂量递增试验在评估药物安全性方面的应用，同时也揭示了在某些情况下，免疫反应可能是治疗失败的主要原因。最后，它提供了关于药物在体内行为的重要信息，这对于未来的药物开发和优化具有指导意义。因此，这项研究不仅为MSLN-TTC的开发提供了数据支持，也为其他靶向治疗药物的开发提供了经验和教训。