基于结构导向的理性设计：用于治疗偏头痛的双靶点CGRP拮抗剂/5HT1F激动剂联合疗法

《European Journal of Medicinal Chemistry》：Structure-guided rational design of dual-target CGRP antagonist/5HT1F agonist therapeutics for migraine

通过结构基础策略设计双靶点配体，协同抑制CGRP信号通路并减少中枢副作用，化合物17a（PCC0105005）在纳米摩尔浓度下有效拮抗CGRP受体并激活5-HT1F受体，药代动力学显示快速吸收、长效血药浓度及低中枢渗透，动物实验证实其显著缓解躯体和颅神经痛觉过敏，机制涉及抑制CGRP合成及ERK/CREB磷酸化，为偏头痛预防提供新依据。

　　本文探讨了一种新型的双靶点配体设计策略，该策略旨在同时拮抗降钙素基因相关肽（CGRP）受体并激活血清素5-HT1F受体，以期通过协同作用有效抑制CGRP信号通路，从而增强抗偏头痛的治疗效果。此方法不仅能够减少中枢神经系统（CNS）由5-HT1F受体激活引起的不良反应，如嗜睡等，还能保持外周系统的治疗效果。研究通过结构导向的方法，结合计算建模和药理筛选，设计出具有双重作用的化合物，并验证了其在偏头痛治疗中的潜力。其中，化合物17a（PCC0105005）在纳摩尔浓度下即可同时影响CGRP和5-HT1F受体，显示出较强的抗偏头痛活性。药代动力学分析表明，该化合物具有快速吸收、持续的血浆暴露以及有限的脑渗透能力，这有助于降低中枢不良反应，同时维持外周治疗效果。在体内实验中，PCC0105005显著减轻了躯体性和颅面部痛觉过敏症状，这一效果是通过已验证的偏头痛评估模型所观察到的。机制上，该化合物能够抑制CGRP的合成，并减弱ERK/CREB的磷酸化，从而将偏头痛症状与c-Fos激活联系起来，而c-Fos是痛觉敏感化的重要介质。这些发现为开发具有协同治疗策略的双靶点CGRP拮抗剂/5-HT1F激动剂提供了临床前的基础。

偏头痛不仅是一种头痛症状，更是一种复杂的神经性疾病。根据世界卫生组织（WHO）的数据，偏头痛是50岁以下人群中第三常见的疾病。作为一种高度普遍的神经血管疾病，偏头痛会对患者造成显著的残疾，表现为反复发作的严重头痛，常伴随恶心、畏光、畏声等症状。自FDA批准了首个特异性抗偏头痛药物——舒马普坦（Imitrex?）以来，研究人员不断探索新的治疗方案，包括将钙通道阻滞剂、抗抑郁药、抗癫痫药和抗高血压药等重新用于偏头痛治疗。然而，这些药物仍存在诸多局限性，如疗效不佳和不良反应较多，导致部分患者需要中断治疗。新兴的研究证据表明，三叉神经血管系统激活在偏头痛的发生中起着关键作用，尤其是神经肽CGRP，它在调节痛觉信号方面具有重要作用。因此，针对CGRP或其受体的抗偏头痛治疗被开发出来，旨在通过直接阻断CGRP受体或刺激三叉神经血管神经上的5-HT1F受体，从而抑制CGRP的释放。

5-HT1F受体是血清素1型受体家族中的一种G蛋白偶联受体（GPCR），其主要作用是抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，并且在大脑、子宫和肠系膜中广泛分布。临床前研究发现，选择性激活5-HT1F受体可以减轻三叉神经的痛觉信号，使其成为偏头痛治疗的有前景的靶点。例如，Lasmiditan（1）是一种脂溶性、高度选择性的5-HT1F受体激动剂，能够穿透血脑屏障，同时在中枢和外周神经系统中发挥作用。与三环类药物不同，Lasmiditan没有血管收缩作用，因此可以在心血管风险因素患者中安全使用。作为FDA批准的用于急性偏头痛治疗的药物，Lasmiditan代表了一种新的治疗机制。然而，Lasmiditan治疗主要与剂量依赖性的中枢神经系统不良反应有关，包括头晕、嗜睡、恶心、疲劳和异常感觉。其高脂溶性有助于血脑屏障的穿透，而激活小脑和前庭核区域的5-HT1F受体可能是临床观察到前庭功能障碍的机制。

LY334370（2）是首个在临床试验中评估的5-HT1F受体激动剂，它能够抑制三叉颈复合体中第二级神经元的痛觉信号，同时不具有血管收缩作用。然而，LY334370在第三阶段临床试验中因肝毒性而被终止，这可能与化合物的高脂溶性有关。因此，开发一种能够有效且安全地作用于外周系统的5-HT1F受体激动剂，而不引起中枢神经系统的不良反应，仍然是一个未满足的需求。同时，将此类药物与CGRP拮抗剂结合使用，可能通过双靶点作用进一步提高疗效，从而对偏头痛的不同病理通路产生协同效应。

近年来，大量证据表明CGRP在偏头痛的发病机制中起着至关重要的作用，这促使了直接阻断CGRP或其受体的治疗策略。因此，小分子CGRP受体拮抗剂（gepants）被开发出来，用于偏头痛的急性治疗和预防。例如，静脉注射的Olcegepant（3）是首个在2000年代初被用于偏头痛急性治疗的gepant，但因肝毒性和制剂问题而被终止。值得注意的是，第一代gepants所观察到的肝毒性并非由CGRP受体拮抗作用引起，而是与这些化合物的结构特性有关。第二代gepants，如Ubrogepant（4）和Rimegepant（5），通过分子优化来提高生物利用度，并展现出良好的安全性。其中，Ubrogepant（4）于2019年成为首个获得FDA批准用于成人急性偏头痛治疗的gepant。Rimegepant（5）则被FDA和EMA批准用于偏头痛的急性干预和预防，其独特的口服速溶片剂型能够通过快速颊部释放来提高药物的吸收效率。第三代gepants提供了多样化的给药途径，例如Zavegepant（6）是首个获得FDA批准用于急性偏头痛干预的鼻腔给药gepant，为那些因恶心或呕吐无法口服药物的患者提供了一种新的治疗选择。

外周限制的CGRP受体被认为是gepants的主要作用靶点，临床剂量在偏头痛患者中对中枢受体的占有率较低。因此，开发同时作用于CGRP和5-HT1F受体的双靶点配体可能有助于协同抑制三叉神经血管系统中由CGRP介导的信号，同时避免由5-HT1F激动剂穿透中枢神经系统引起的不良反应。本文介绍了一种基于结构的双靶点GPCR配体设计策略，这种方法使得设计能够同时拮抗CGRP受体并激活5-HT1F受体的化合物成为可能，并且在偏头痛的预防治疗中表现出优于单一疗法的效果。此外，这种方法还揭示了其作用机制的基础，为未来的偏头痛治疗提供了新的思路和方向。