药物溶出试验中的不确定性——识别及计算流体动力学（CFD）评估方法在限制USP2试验准确性方面的因素

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Uncertainties in drug dissolution tests - identification and CFD evaluation of factors limiting the accuracy of the USP2 test

本文通过计算流体动力学（CFD）模拟研究USP2溶出仪中单组分阿司匹林片溶解过程，利用OpenFOAM开发定制溶剂器模拟湍流和扩散传输，结合磁固定和底面涂层实验验证。发现初始湍流脉动（0-5分钟）显著影响溶出速率，稳定时间需6-12转（25-75 RPM），溶出效率与转速正相关（R2=0.9999）， tablet位置导致溶出差异（±24.5%）。

　　在制药和药品研发领域，药物释放过程的准确测量对于确保药品质量、优化制剂配方以及评估不同批次之间的一致性至关重要。然而，目前在使用USP2（美国药典）桨板溶解度测试方法时，测量过程中存在的不确定因素常常被忽视，特别是在初始流体形成阶段。这些不确定因素可能掩盖不同批次之间的差异，影响实验结果的可靠性。因此，有必要通过更精细的模型来揭示和量化这些不确定因素，以提高测试的准确性。

本文研究了单组分对乙酰氨基酚片剂在USP2装置中的溶解过程，采用计算流体力学（CFD）方法进行高分辨率模拟，特别关注初始流体形成阶段对溶解速率的影响。研究结果表明，通过使用CFD模型，可以更准确地描述溶解过程中流体动力学和质量传递现象，从而揭示溶解速率的变化机制。CFD模拟使用了OpenFOAM工具包，并结合了自定义求解器，以同时求解Navier-Stokes方程和对乙酰氨基酚的对流-扩散传递过程。为了更准确地模拟流体流动，采用了直接数值模拟（DNS）和Smagorinsky-Lilly大涡模拟（LES）方法，其中Van Driest壁阻尼函数被引入以提高模型在边界层区域的精度。

在实验设计方面，研究者通过实验室自制的对乙酰氨基酚片剂（质量为500 ± 1.6 mg，直径为13.0 ± 0.5 mm，高度为3.2 ± 0.05 mm）进行了三种配置下的溶解实验：自由漂浮、磁性固定以及片剂底部涂覆以防止背面溶解。实验在USP2装置中进行，桨板转速分别为25、50和75 RPM，从0.5分钟到40分钟的时间范围内采集样品，以捕捉溶解过程的时间动态变化。实验结果显示，模拟的浓度和积分质量通量与实验测量的溶解速率一致，验证了CFD模型的有效性。

为了减少实验不确定性，研究团队采取了多种措施。例如，使用磁铁将片剂固定在溶解容器底部，以避免片剂在实验过程中因流动而发生位置变化。此外，还对片剂底部进行涂覆处理，以防止因片剂与容器壁之间的微小间隙导致的液体渗透，从而减少背面溶解的干扰。通过这些实验设计的优化，研究人员能够更准确地测量溶解速率，并将其与CFD模拟结果进行比较。

研究还指出，在USP2装置中，片剂的初始位置和流动状态会对溶解速率产生显著影响。在实验初期，由于流体尚未完全稳定，不同位置的片剂可能会经历不同的溶解行为。这种现象在实验中通过统计分析得到验证，即在不同时间点，片剂位置的变化会导致溶解速率的波动。因此，实验设计时需要考虑到片剂的初始位置和流动特性，以减少由这些因素带来的不确定性。

在CFD模型的选择上，研究者对DNS和LES模型进行了比较。DNS模型能够提供更详细的流体动力学信息，但由于计算成本较高，仅适用于较低雷诺数（Re）的情况。对于较高的转速（如50和75 RPM），由于计算资源的需求增加，研究团队选择了LES模型，并结合Van Driest壁阻尼函数进行优化。结果表明，Smagorinsky-Lilly LES模型在三个不同的转速条件下都表现出良好的预测能力，其积分质量通量与实验测量值吻合度较高。

研究还探讨了流体稳定化的时间问题。在实验初期，由于流体尚未形成稳定的流动状态，测量的浓度值会受到湍流波动的影响。通过分析扭矩和剪切力矩的变化，研究人员发现，流体稳定化通常需要8-10次桨板旋转，才能达到准稳态。在此之后，浓度波动逐渐减小，实验结果的稳定性得以提高。这一发现对于实验设计和数据分析具有重要意义，因为早期的湍流波动可能对溶解速率的测量产生较大影响。

此外，研究还关注了质量传递过程中浓度波动的特性。在高转速条件下，由于流体的快速混合，浓度波动会逐渐减小，最终趋于稳定。然而，在低转速条件下，尤其是在实验的前几分钟，浓度波动仍然显著，这可能导致实验数据的不一致性。通过FFT分析，研究人员发现浓度波动主要与桨板的旋转频率及其谐波有关，这进一步说明了湍流结构对溶解过程的影响。

实验结果还显示，片剂的溶解速率在不同位置和不同转速条件下存在显著差异。例如，在50 RPM和75 RPM下，未涂覆的片剂比涂覆的片剂释放更多的药物，这表明在高转速条件下，片剂的背面溶解可能成为重要的质量传递途径。因此，研究建议在实验设计中考虑片剂的位置和涂覆情况，以减少由于流体动力学差异导致的测量误差。

研究团队还通过高分辨率的CFD模拟，揭示了流体流动和质量传递过程中的复杂现象。例如，在25 RPM条件下，通过DNS模拟可以观察到浓度波动和涡旋结构的细节，而在50和75 RPM条件下，使用LES模型则能够更高效地捕捉流体稳定化过程。模拟结果表明，当流体稳定后，质量传递速率趋于一致，而在此之前，由于流体尚未完全混合，测量结果会受到湍流波动的影响。

研究还强调了实验数据与CFD模拟结果的对比分析。通过将实验数据与模拟结果进行比较，研究人员发现，在实验的前几分钟，CFD模型预测的浓度值与实际测量值存在较大差异，这可能是由于实验中的随机误差和流体动力学波动所致。随着实验时间的延长，这种差异逐渐减小，最终达到准稳态。这一发现表明，对于某些实验系统，特别是在高转速条件下，早期的测量结果可能无法准确反映真实的溶解行为，需要特别关注。

研究团队还对实验中使用的材料和参数进行了详细描述。例如，实验中使用的对乙酰氨基酚的溶度极限为21.59 g/1000 g溶剂，水的运动粘度为10^-6 m²s^-1，分子施密特数为1500，湍流施密特数为0.75。这些参数的选择对于准确模拟溶解过程至关重要。

总体而言，本研究通过CFD模拟和实验验证，揭示了USP2装置中片剂溶解过程的复杂性。研究不仅评估了不同模型对溶解速率的预测能力，还分析了流体稳定化时间和浓度波动的特性。这些发现对于优化实验设计、提高测量精度以及更好地理解药物释放机制具有重要意义。未来的研究可以进一步探索不同药物制剂在USP2装置中的溶解行为，以更好地指导药物开发和质量控制。