达格列净对糖尿病眼部并发症的影响：一项观察性队列研究

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：The Influence of Dapagliflozin on Diabetic Ocular Complications: An Observational Cohort Study

糖尿病视网膜病变、开角性青光眼和视力损失的发生风险在新型SGLT2i（达格列净）治疗的患者中显著降低。本研究通过倾向得分匹配，对2016-2020年Taipei Medical University临床数据库中的18,854例新发2型糖尿病患者的数据进行回顾性队列分析，结果显示达格列净组1年随访时复合眼部事件发生率为2.78%，显著低于非SGLT2i组（5.35%，aHR 0.53，95%CI 0.36-0.79，p=0.002）；2年随访时发生率分别为3.85%和6.35%（aHR 0.63，95%CI 0.44-0.88，p=0.007）。机制可能涉及抗氧化、抗炎作用及心血管肾保护效应。研究强调SGLT2i在早期糖尿病管理中的多靶点保护价值。

　　糖尿病是一种全球范围内影响广泛的重大健康问题，其引发的多种并发症对患者的健康造成严重影响。其中，眼部并发症尤为突出，如糖尿病视网膜病变（DR）、开角型青光眼（OAG）以及视力丧失等，这些疾病通常具有渐进性特征，已成为全球视力损害的重要原因之一。由于糖尿病患者的血糖控制不佳，这些眼部并发症的发生率显著上升，且可能进一步导致严重的视觉功能障碍。因此，探索能够有效预防糖尿病相关眼部疾病的新疗法，对于改善患者生活质量具有重要意义。

本研究旨在评估使用达格列净（Dapagliflozin）这一钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的糖尿病患者，与使用其他降糖药物的患者相比，其在发展糖尿病相关眼部并发症方面的风险差异。研究对象为2016年至2020年间在台北医学大学临床研究数据库（TMUCRD）中被诊断为2型糖尿病（T2DM）的新患者，共计18,854人。通过排除那些已有糖尿病视网膜病变、开角型青光眼或视力损害病史的患者，最终筛选出1,400名达格列净使用者和1,400名非SGLT2i使用者，采用1:1倾向评分匹配（PSM）方法进行分析。该方法旨在平衡两组患者在基线特征上的差异，减少混杂因素对研究结果的影响。

研究结果显示，在1年随访期间，达格列净使用者的DR、OAG或视力丧失的综合发生率为2.78%，而非SGLT2i使用者为5.35%（调整后风险比aHR为0.53，95%置信区间为0.36–0.79，p=0.002）。在2年随访期间，这一趋势进一步强化，达格列净使用者的综合发生率为3.85%，而非SGLT2i使用者为6.35%（aHR为0.63，95%置信区间为0.44–0.88，p=0.007）。这些数据表明，达格列净在预防糖尿病相关眼部并发症方面表现出显著优势。研究进一步探讨了不同亚组的治疗效果，发现达格列净与低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的患者之间的保护作用更为明显，提示血脂管理可能在达格列净的保护机制中扮演重要角色。

为了确保研究结果的可靠性，研究团队在方法学上进行了严格的把控。首先，研究采用多中心回顾性队列研究设计，利用TMUCRD数据，该数据库涵盖了台北医学大学系统内三家主要医院的结构化和非结构化记录，包括疾病诊断、临床实验室结果、护理信息、影像管理和病理报告。研究数据截止至2022年12月31日，确保了数据的时效性。其次，研究通过设置洗脱期（washout period）排除了患者在索引日期前已使用SGLT2抑制剂或比较药物的情况，以避免“不死期偏倚”（immortal-time bias）。此外，研究还要求患者在首次使用达格列净后180天内有持续用药的证据，以确保治疗暴露的连续性。

在基线特征的收集方面，研究团队获取了患者在索引日期前一年的临床变量和合并症信息。这些变量包括血糖控制指标（如HbA1c）、血脂指标（如LDL-C、HDL-C、总胆固醇、甘油三酯）、肾功能指标（如eGFR）以及多种合并症（如心力衰竭、高血压、冠心病或外周动脉疾病、中风、慢性肾病、糖尿病神经病变和糖尿病肾病）。通过倾向评分匹配，研究团队成功地平衡了两组患者在这些变量上的分布，使得两组在年龄、性别、HbA1c水平、eGFR、血脂指标和合并症等方面具有可比性。匹配后的队列显示，标准化均值差异（SMD）均低于0.1，表明匹配效果良好。

在研究结果的分析过程中，团队采用多种统计方法，包括Cox比例风险模型和累积风险曲线分析。通过这些方法，研究团队不仅能够评估不同治疗组之间眼部并发症的发生率，还能够进一步探讨不同变量对结果的影响。此外，研究还进行了分层分析和亚组分析，以考察不同患者群体中达格列净的保护作用是否存在差异。结果显示，达格列净在大多数亚组中均表现出一致的保护效应，尤其是在低LDL-C水平的患者中，其预防效果更为显著。这表明，达格列净的使用可能与患者的血脂水平存在一定的相互作用，从而影响其对眼部并发症的预防能力。

尽管本研究提供了重要的证据，表明达格列净在预防糖尿病相关眼部并发症方面具有潜在优势，但研究团队也指出了其局限性。首先，尽管研究样本来自三个医院，但样本量相对较小，相较于全国性数据库而言，可能无法全面反映达格列净在更广泛人群中的效果。其次，虽然研究团队尝试将糖尿病视网膜病变细分为不同亚型，并利用国际疾病分类（ICD）代码进行诊断，但ICD代码的准确性可能无法完全捕捉疾病的具体严重程度或视力损失的详细情况。此外，由于研究仅涵盖了SGLT2i中的达格列净，因此其结果可能无法推广至其他SGLT2i药物。最后，作为一项观察性研究，尽管采用了新的用户、主动比较设计和倾向评分匹配，但仍然无法完全排除残留混杂因素的影响。

本研究的发现具有重要的临床意义。达格列净作为一种新型降糖药物，不仅在心血管和肾脏保护方面表现出显著优势，还在预防糖尿病相关眼部并发症方面展现出潜在价值。这一结果支持了将SGLT2i作为2型糖尿病患者综合管理的一部分，特别是在早期阶段的使用，可能有助于减少长期微血管并发症的发生。因此，临床实践中应考虑在新诊断的2型糖尿病患者中尽早引入达格列净，以实现更全面的疾病控制。

此外，研究团队在研究方法和结果呈现方面也表现出高度的专业性。通过多中心数据的整合，研究团队能够更全面地评估达格列净在不同医疗环境下的效果。同时，倾向评分匹配和累积风险曲线分析的结合，使得研究结果更具说服力。研究团队还通过分层分析和亚组分析，探讨了不同患者特征对达格列净保护效果的影响，为未来的研究提供了方向。尽管存在一定的局限性，但研究结果仍然为临床实践提供了重要的参考依据。

综上所述，本研究为达格列净在预防糖尿病相关眼部并发症方面的应用提供了新的证据。研究结果表明，达格列净能够显著降低糖尿病患者的DR、OAG和视力丧失风险，这一发现可能对糖尿病患者的综合管理策略产生深远影响。未来的研究应进一步探讨达格列净与其他SGLT2i药物在预防眼部并发症方面的比较，以及其在不同患者群体中的具体作用机制，以期为糖尿病患者提供更加精准的治疗方案。