综述：热休克蛋白在肿瘤发生中的作用及其作为抗肿瘤治疗靶点的潜力

《European Journal of Pharmacology》：The role of heat shock proteins in tumorigenesis and their potential as targets for anti-tumor therapy

本文综述热休克蛋白（HSPs）在肿瘤微环境中的调控机制，探讨其在肿瘤增殖、凋亡、转移及免疫逃逸中的作用，并分析其作为诊断标志物和靶向治疗策略的潜力及挑战。

　　热休克蛋白（Heat Shock Proteins, HSPs）是一类在生物体中广泛存在的高度保守蛋白，它们在细胞应对各种应激条件时发挥着关键作用。无论是原核生物还是真核生物，HSPs都扮演着至关重要的角色，特别是在维持细胞内蛋白稳定性和帮助细胞适应不良环境方面。这些蛋白的表达通常受到热休克或其他应激因素的诱导，例如高温、缺氧、重金属、药物以及化学试剂等。HSPs的多样性和功能使其成为癌症研究中的一个重要领域，特别是在理解肿瘤发生、发展及其与微环境的相互作用方面。

癌症作为全球范围内严重影响人类健康的重大公共卫生问题，其发病率和死亡率持续上升。据世界卫生组织发布的数据显示，2022年全球新增癌症病例超过1990万例，死亡病例接近970万例（Bray等，2024）。这一趋势凸显了研究癌症发生和发展的机制的重要性，同时也强调了寻找潜在的致癌因素和有效治疗靶点的紧迫性。早期癌症的诊断往往面临挑战，因为许多恶性肿瘤在初期阶段缺乏明显的症状，患者常常将这些症状误认为是衰老或过度劳累的表现，从而延误了治疗时机（Siegel等，2023）。目前，病理活检、生物标志物筛查和影像学检查仍然是癌症早期诊断的主要手段，但这些方法在某些情况下可能存在局限性，尤其是在肿瘤复发率较高的背景下。

肿瘤的形成和进展不仅受到遗传和分子因素的影响，还与肿瘤微环境密切相关。肿瘤微环境由肿瘤细胞、成纤维细胞、基质细胞以及细胞外基质等组成，这些成分之间通过复杂的相互作用形成了一个支持肿瘤生长的生态系统。肿瘤微环境的特征，如缺氧、酸中毒和营养缺乏，常常处于一种“应激状态”，这种状态促使肿瘤细胞高度表达多种HSPs，从而增强了它们的生存能力。HSPs在肿瘤细胞中被“劫持”，成为促进恶性进展的“帮凶”，这使得它们在癌症治疗中具有双重作用。一方面，HSPs可以帮助细胞应对各种应激，维持正常的生理功能；另一方面，在某些特定条件下，它们可能促进肿瘤的发生和发展，给现有的治疗方案带来挑战。

HSPs的调控机制复杂，涉及多种分子和细胞层面的相互作用。在肿瘤微环境中，HSPs不仅影响肿瘤细胞自身的生物学行为，还通过与免疫细胞的相互作用影响肿瘤的免疫逃逸能力。例如，HSPs可以促进专业抗原呈递细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）的成熟，从而在免疫反应中发挥核心作用（Hagymasi等，2022）。此外，HSPs与炎症反应之间的相互作用也在肿瘤的药物反应性和耐药性调节中起着关键作用。近年来，基于HSPs的免疫治疗逐渐成为癌症治疗的新兴方向，其核心在于通过调控抗肿瘤免疫反应来抑制肿瘤的生长和扩散。例如，通过改变肿瘤细胞的增殖周期，使其对外部刺激更加敏感，或者结合其他药物，针对肿瘤微环境中的多个靶点进行综合治疗，从而降低肿瘤的耐药性（Xu等，2024）。

在肿瘤发生的过程中，HSPs的作用尤为显著。它们不仅参与细胞的增殖、转移和凋亡等过程，还可能影响肿瘤的血管生成和免疫编辑等病理机制。研究发现，某些HSPs在肿瘤细胞中表达水平显著升高，这可能与其在应激环境下的功能有关。例如，缺氧环境可以导致HSP gp96的表达上调，进而影响p53蛋白的稳定性，提高乳腺癌细胞对紫杉醇的敏感性，同时促进CD8+T细胞的焦亡反应，从而削弱免疫监视能力（Tian等，2021）。这些发现表明，HSPs在肿瘤微环境中的作用是多方面的，既可以促进肿瘤的生长，也可能在某些情况下发挥抑制作用。

基于HSPs的靶向治疗在癌症领域展现出广阔的应用前景。通过干预特定的HSPs，可以有效抑制肿瘤细胞的增殖、转移和耐药性，同时增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力。近年来，研究人员在HSPs作为新型治疗靶点方面的探索取得了重要进展。HSPs的抑制剂已被提出作为潜在的抗癌药物，用于降低肿瘤的分期和进展。此外，HSPs，特别是HSP-Exo，可能作为预测新辅助治疗效果的生物标志物。这些发现为未来的精准医疗和个体化治疗提供了新的思路和方向。

在临床治疗中，HSPs的双重作用需要引起高度重视。一方面，它们在维持细胞正常功能和应对应激方面具有重要作用，有助于保护细胞免受损伤；另一方面，在肿瘤环境中，HSPs可能促进癌细胞的存活和增殖，从而对现有的治疗方案构成挑战。因此，深入研究HSPs的调控机制，探索其在不同病理条件下的作用差异，对于开发更有效的癌症治疗策略至关重要。

随着对HSPs研究的不断深入，越来越多的证据表明，这些蛋白在肿瘤的发生和发展过程中具有复杂的作用。它们不仅影响肿瘤细胞自身的生物学行为，还通过与周围微环境的相互作用影响肿瘤的生长和转移。例如，HSPs可能通过调节细胞的信号传导通路，促进肿瘤细胞的侵袭能力，同时影响免疫细胞的功能，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。这些作用机制的揭示，为癌症治疗提供了新的视角和思路。

此外，HSPs在肿瘤微环境中的作用还涉及到多种生理和病理因素的相互作用。例如，HIF-1（缺氧诱导因子-1）在缺氧微环境的形成中起着重要作用，而HSPs的表达上调可能与HIF-1的激活有关。这种复杂的调控网络使得HSPs在肿瘤治疗中的应用更加具有挑战性。因此，研究HSPs与肿瘤微环境之间的相互作用，不仅有助于理解肿瘤的发生机制，还可能为开发新的治疗策略提供理论依据。

综上所述，HSPs在癌症研究中具有重要的地位。它们不仅在肿瘤细胞的增殖、转移和凋亡等过程中发挥关键作用，还通过与免疫系统的相互作用影响肿瘤的免疫逃逸能力。因此，深入研究HSPs的分子机制和调控网络，探索其在不同病理条件下的作用差异，对于开发更有效的癌症治疗策略具有重要意义。同时，基于HSPs的靶向治疗和免疫治疗为癌症的精准医疗提供了新的方向，值得进一步探索和研究。