综述：MOFs-透明质酸复合药物递送系统的进展：机制、应用及未来前景

《European Polymer Journal》：Advances in MOFs-hyaluronic acid composite drug delivery systems: Mechanisms, applications and future prospects

金属有机框架（MOF）与透明质酸（HA）复合材料的协同效应及其在生物医药中的应用研究。摘要：MOF-HA复合材料通过结合MOF的高孔隙率和化学可调性与HA的生物相容性和靶向性，解决了传统MOF在稳定性和生物相容性方面的不足，在药物递送、组织工程和疾病治疗中展现出多功能性。摘要分隔符

　　金属-有机框架（MOFs）是一种独特的多孔材料，具有高度可调的孔结构、广泛的具体表面积、显著的化学稳定性和固有的生物降解性。随着其在生物医学研究中的日益突出，MOFs在实际应用中的潜力仍受到其在水性环境中的稳定性不足和生物相容性有限的制约。因此，将MOFs与透明质酸（HA）结合成为一种合理且有效的策略，不仅可以缓解MOFs本身在水性或生理环境中的不稳定性，还能显著提升其治疗效果。

透明质酸是一种广泛存在于细胞外基质中的糖胺聚糖，以其出色的保水能力和维持组织黏弹性的作用而著称。由于其独特的理化特性，透明质酸能够高效地结合大量水分，每克透明质酸可以吸收近一千倍的水分，使其成为自然界中最高效的天然保湿生物聚合物之一。在功能上，透明质酸不仅有助于调节皮肤的紧致度、润滑滑膜关节、保护眼组织，还在多种细胞和生理过程中发挥关键作用。在临床应用中，其独特的生物活性和非免疫原性特性使其在眼科手术、黏弹性补充疗法、皮肤护理产品和美容程序中广泛应用，作为标准的保湿剂和生物聚合物。

此外，透明质酸固有的生物相容性、生物降解性和结构灵活性，使其成为开发混合生物材料的理想候选者，特别是在与MOFs结合时，可以实现稳定性、生物功能性和治疗递送的协同增强。本综述汇总了当前MOF-HA复合材料的研究进展，详细介绍了四种主要的合成方法、其结合原理以及在生物功能方面的机制洞察。同时，我们系统地讨论了其在肿瘤治疗、感染控制和伤口再生、骨骼系统疾病及其他新兴生物医学领域的应用。总的来说，MOFs与透明质酸的结合代表了生物工程领域的一项重要进展，具有开发下一代精准治疗药物的巨大潜力。

MOFs的制备通常依赖于金属离子或二级构建单元与多齿有机连接体的配位驱动组装，形成具有高度有序周期性孔网络的晶体多孔结构。一些MOFs的表面积远超传统多孔材料如沸石或活性炭。此外，MOFs具有可调节的孔径范围，从微孔到介孔，以及由金属节点和有机连接体的精心选择所决定的显著结构多样性。其框架还允许广泛的后合成修饰，使得可以通过引入多种官能团如氨基或羧基来定制表面化学和反应性。这种结构的灵活性赋予MOFs在气体吸附与分离、异相催化和分子传感等方面广泛的应用潜力。尽管在这些领域取得了显著进展，但其在生物医学领域的应用仍受到一些内在挑战的限制，包括在水性或生理环境中的稳定性不足、由于金属离子的缓慢释放可能导致的潜在细胞毒性，以及缺乏内在的生物识别或靶向能力。

透明质酸是一种内源性糖胺聚糖，广泛存在于细胞外基质中，由交替的D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡萄糖胺单元通过β-1,3和β-1,4糖苷键连接而成。由于其固有的生物相容性和酶可降解的骨架，透明质酸参与多种生理过程，同时保持良好的细胞耐受性。除了其被动的生物学作用外，透明质酸还表现出对CD44受体的选择性亲和力，而CD44受体在肿瘤微环境、炎症组织和某些干细胞微环境中过表达，使得透明质酸能够通过受体介导的细胞摄取实现靶向药物递送。从化学角度来看，透明质酸中丰富的羟基、羧基和乙酰氨基使得其能够通过共价键、静电吸引或配位相互作用方便地与MOFs结合。这种双重能力，即生物识别和化学灵活性，使得透明质酸成为构建MOF-生物聚合物混合材料的优秀界面材料，能够将MOFs的结构精确性和孔性与透明质酸的生物功能性和降解性结合，最终形成具有增强水性稳定性、改善治疗选择性和可控降解性的平台。

将MOFs与透明质酸结合是一种有效的方法，可以利用两种材料的互补优势，实现增强的功能性能。透明质酸层不仅通过减弱金属离子相关的细胞毒性来提升MOFs的生物相容性，还通过提供空间稳定化作用防止粒子聚集，并在生理条件下增强分散稳定性。除了其保护作用外，透明质酸通过CD44受体介导的识别赋予其主动的生物学功能，使得MOF-HA混合材料能够在肿瘤和炎症部位实现靶向积累，从而提升治疗选择性并减少脱靶效应。此外，透明质酸在肿瘤微环境中被透明质酸酶降解，使得可以开发出响应性纳米载体，其中药物释放由特定部位的酶触发机制控制，而非被动扩散。

MOF-HA混合系统的制备已经通过四种主要的设计策略得以推进。第一种方法依赖于物理修饰，通过机械、热、光或电刺激调整纳米材料的形态、结构框架和界面特性，以优化性能或赋予新的功能。这些方法在不改变材料分子键合框架的情况下增强功能，从而提升其整体性能。第二种方法涉及化学偶联，其中共价或配位反应连接功能基团，使得能够构建具有定制生物活性的复杂结构系统，广泛应用于材料化学和药物递送领域。第三种方法利用可编程的MOF-HA核壳结构，其中如沸石咪唑酯框架-8（ZIF-8）等多孔基质用于封装治疗或功能物质，包括光热染料（如新型吲哚菁绿（IR820））、酶（如葡萄糖氧化酶）或抗生素。透明质酸壳层随后提供CD44介导的靶向作用，并允许对酸性或酶性环境的双重响应，从而实现药物的可控释放。

从工程角度来看，MOF-HA混合系统展现出智能、多维的功能响应。透明质酸的酶降解性与MOFs的高孔载能力相结合，使得在生理条件下能够实现特定部位和可控的治疗释放。通过透明质酸与CD44受体的识别实现的受体介导的内吞作用显著增强细胞内化，从而提升药物递送效率。MOFs的广泛药物封装潜力与透明质酸的生物活性和化学可修饰性相结合，使得能够开发出多功能治疗平台，将化疗、光热治疗和免疫调节整合在一个系统中。此外，MOFs固有的理化特性，包括磁性和发光特性，可以与透明质酸的靶向能力协同利用，构建先进的诊疗一体化结构，能够同时实现诊断和治疗。

这些设计原则的结合促进了广泛的生物医学应用，其中MOFs的结构灵活性与透明质酸的生物响应性协同作用，奠定了其治疗潜力的基础。在肿瘤治疗中，受体特异性靶向与刺激响应性释放确保了药物在肿瘤部位的精准积累，从而实现优越的抗肿瘤效果，并减少全身毒性。这一基础的可控响应性同样被应用于伤口愈合，其中MOF-HA结构的协调抗菌、免疫调节和保湿调节作用加速了组织修复并促进了上皮再生。进一步拓展这些再生特性，MOF-HA支架在骨组织工程中通过局部离子信号和持续的生化支持，促进成骨分化和矿化基质沉积。与此同时，在生物成像中，透明质酸引导的识别与MOF驱动的微环境响应性释放相结合，能够提高成像对比度并准确界定病理病变。

然而，一些关键的挑战仍然阻碍了MOF-HA混合系统的临床转化。主要障碍包括在大规模合成过程中维持纳米结构均匀性的困难、对特定金属节点的代谢命运和长期生物安全性的理解不足，以及对纳米尺度界面结构如何决定新兴宏观行为的有限认识。为克服这些限制，未来的研究预计将强调基于可降解金属如铁和锌的可持续复合材料的开发、设计对多种生理刺激（如pH、酶活性和活性氧）响应的多功能递送系统，以及利用先进的增材制造技术如3D生物打印来制造患者特异性治疗结构。

综上所述，MOF-HA复合材料体现了结构灵活的无机框架与生物活性大分子的结合，为生物医学领域提供了具有巨大潜力的多功能平台。其独特的结构整合了MOFs的高孔隙率、可调拓扑结构和可功能化的配位位点，以及透明质酸的亲水性、生物降解性和生物识别能力，使得能够对药物封装、释放动力学和细胞靶向实现精确控制。实现这些系统的全部转化潜力需要更深入地理解界面相互作用、优化制备方法以确保纳米尺度的精确性和可重复性，以及建立稳健的安全评估协议，以考虑急性和慢性生物反应。

尽管已有许多综述讨论了MOF-HA系统，但大多数仍停留在描述性层面，缺乏对分子结构如何决定生物功能的深入机制洞察。配位化学、聚合物物理和细胞生物化学之间的复杂相互作用使得难以建立界面结构与生物活性之间的明确关联。此外，现有的讨论往往集中在孤立的治疗应用上，而非从合理的分子设计到临床转化的广泛连续性。持续的障碍，如实现可重复的大规模合成、理解体内代谢变化、确保长期生物安全性，以及建立标准化的质量控制框架，仍然限制了其实际应用。为克服这些挑战，本综述引入了一种多尺度分析框架，系统地将分子设计、结构特性和生物功能与治疗结果联系起来。这种方法旨在统一MOF-HA研究的概念基础，将基础材料化学与应用生物医学工程相结合。最后，综述总结了MOF-HA混合系统的最新进展，强调了四种主要的构建策略、其界面整合机制以及调控其生物医学性能的理化原理。同时，评估了其在多种生物医学领域的治疗相关性，包括癌症治疗、抗感染治疗和伤口愈合、骨骼再生以及其他新兴的转化前沿，这些领域对未来的临床实现具有巨大潜力。