从H&E染色到Oncotype DX检测：预测HR+/HER2-乳腺癌的复发风险

《Expert Systems with Applications》：H&E to Oncotype DX: Predicting Recurrence Risk in HR+/HER2- Breast Cancer

提出基于Transformer的锚定多实例学习框架AnchorMIL，直接从乳腺癌H&E染色切片预测Oncotype DX复发分数，结合连续回归与二分类任务。通过128个可学习锚点捕捉肿瘤异质特征，在TCGA-BRCA和OSU数据集上AUC达0.89和0.86，显著优于现有方法，且可视化特征与病理学指标高度相关，为临床提供快速低成本的风险分层工具。

　　本文介绍了AnchorMIL，这是一种创新的深度学习框架，旨在通过全切片图像（WSI）直接预测Oncotype DX（ODX）复发评分。ODX评分是评估激素受体阳性早期乳腺癌患者复发风险的重要工具，其临床价值已被广泛认可。然而，由于高昂的成本和较长的处理时间，其广泛应用受到了限制。本文提出了一种新的方法，利用锚定回归-分类机制，直接从H&E染色的WSI中预测ODX评分，从而减少对分子分析的依赖。

### 乳腺癌的临床背景与ODX评分的重要性

乳腺癌是美国女性癌症相关死亡的第二大原因，每年约有316,000例新发病例和近43,000例死亡。在早期乳腺癌患者中，接受系统性抗肿瘤治疗可以显著改善生存率。目前，治疗和预后主要依赖于分子亚型分类，这基于雌激素、孕激素和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况。该分类系统将乳腺癌分为四个亚型：激素受体阳性（HR+）、HER2阴性、HER2阳性以及三阴性。其中，HR+和HER2阴性亚型约占所有病例的70%。ODX评分能够提供更精确的风险评估，帮助医生判断是否需要添加化疗以提高治疗效果。例如，ODX评分高于25的患者通常被归类为高风险，需要接受化疗；而评分低于这一阈值的患者则可以通过内分泌治疗进行有效管理。然而，ODX评分的广泛应用受限于其高成本和处理时间长的问题。

### 数字病理学与人工智能的进展

随着数字病理学和人工智能技术的发展，WSI分析已成为诊断和预后评估的重要工具。该技术能够自动分析完整的病理切片，提高诊断的准确性。然而，WSI的高分辨率和缺乏详细的组织级注释仍然是数字病理学面临的两大挑战。高分辨率的WSI超出了当前硬件的处理能力，而注释的稀缺性则削弱了诊断标签与WSI之间的关联性。这些问题限制了监督学习的应用，促使研究者采用弱监督方法，其中多实例学习（MIL）在WSI分类中展现出良好的前景。

### AnchorMIL的创新设计

本文提出的AnchorMIL框架，将ODX评分预测问题重新定义为一个联合回归和分类任务。与传统的分类方法不同，AnchorMIL能够进行连续风险评分的预测，同时支持高/低风险的二分类。该框架的核心创新在于其锚定回归机制，将预测任务分解为多个局部专家，每个专家负责特定的评分区间，从而实现更稳健和细粒度的预测。最终评分是这些专家意见的加权共识，确保模型的决策基于局部证据。

### 模型的结构与机制

AnchorMIL的模型结构由四个主要阶段组成。首先，通过细粒度的肿瘤区域检测，分离出每张WSI中最具有信息量的区域。然后，这些区域被处理并通过共享编码器生成实例级的特征嵌入。接着，这些特征被传递到Transformer解码器中，通过交叉注意力机制和自注意力机制进行上下文信息的聚合。最后，模型通过每个锚定的置信度加权组合，生成连续的ODX评分预测和二分类的风险预测。

### 实验与结果

本文在TCGA-BRCA和OSU两个数据集上进行了实验，结果显示AnchorMIL在AUC指标上分别达到了0.89和0.86，显著优于现有方法。此外，模型在敏感性和特异性方面也表现出色，显示出其在风险分层中的可靠性和泛化能力。通过分析注意力图，模型能够识别出与高风险相关的组织学特征，如comedonecrosis和淋巴管血管浸润（LVI），这些特征与ODX评分中的高复发风险直接相关。

### 临床应用与优势

AnchorMIL不仅提高了预测的准确性，还增强了模型的可解释性，使得医生能够更好地理解模型的决策依据。与传统的分子分析相比，AnchorMIL能够在本地环境中直接处理H&E染色的切片，避免了将组织样本送往外部实验室的需要，从而节省成本和时间。此外，模型能够识别出具有高临床价值的组织学特征，支持更精准的治疗决策，减少不必要的治疗。

### 局限性与未来方向

尽管AnchorMIL在多个指标上表现出色，但该研究仍存在一些局限性。例如，研究设计具有回顾性，数据主要来源于美国的学术扫描仪，缺乏种族多样性。此外，注意力图的生物合理性需要通过专家病理共识进行验证。未来的研究将探索如何整合更多的模态信息，以进一步提升模型的性能和适用性。

### 结论

AnchorMIL作为一种新型的深度学习框架，展示了其在乳腺癌风险分层中的潜力。通过结合Transformer架构和锚定回归-分类机制，该模型能够提供快速、成本效益高且可解释的预测，支持个性化的治疗策略。这不仅有助于提高治疗效果，还可能减少不必要的治疗，从而改善患者的预后。未来的工作将致力于解决当前模型的局限性，使其在更广泛的临床环境中发挥作用。