茶碱在水-醇混合物中的溶解度：从283 K到323 K的新实验数据以及基于UNIFAC-Dortmund、ASOG和PSRK模型的预测研究

《folia medica》：Theophylline solubility in water-alcohol mixtures: Novel experimental data and predictive modeling with UNIFAC-Dortmund, ASOG, and PSRK from 283 K to 323 K

茶碱在水和甲醇/乙醇/异丙醇二元混合溶剂中的溶解度随温度（283.2-323.2 K）及组成变化规律研究。采用 gravimetric 方法测定液相组成，发现溶解度呈温度升高趋势，受氢键作用影响显著，介电常数影响较弱。通过UNIFAC-Dortmund和ASOG活度系数模型及PSRK状态方程进行建模，优化获得32个新参数，ASOG模型预测精度最佳（BIC最低），RMSD分别为0.56、0.62、0.89，验证了模型适用性。首次报道茶碱-水-乙醇体系溶解度数据，为制药工艺优化提供理论支撑。

　　

亚历山德罗·卡佐纳托·加尔瓦奥（Alessandro Cazonatto Galv?o）|阿曼达·塔鲁恩·米奥托（Amanda Taruhn Mioto）|拉克尔·博尔迪尼奥（Raquel Bordignon）|伊戈尔·加布里埃尔·凯泽（Igor Gabriel Kaiser）|佩德罗·费利佩·阿尔塞（Pedro Felipe Arce）|韦伯·达·席尔瓦·罗巴扎（Weber da Silva Robazza）

应用热物理学实验室（Laboratory ApTher）——圣卡塔琳娜州立大学（Santa Catarina State University, UDESC）食品与化学工程系，巴西皮尼亚尔济尼奥（Pinhalzinho, SC 89870-000）

摘要

本研究探讨了茶碱在水与甲醇、乙醇或2-丙醇组成的二元液体混合物中的溶解度，涵盖了从283.2 K到323.2 K的所有摩尔分数和温度范围。液相的组成是通过重量分析法确定的。溶解度随温度升高而增加，并且对溶剂混合物的介电常数有较弱的依赖性，这种依赖性主要由氢键作用驱动。在所有等温线上的溶解度趋势呈现出两种模式：首先随着水分含量的增加而上升，然后在达到溶解度峰值后下降。这表明溶解过程是吸热的，并且在特定水分水平下存在水合作用。本研究提供了茶碱在水-乙醇混合物中的新溶解度数据（这些数据在现有文献中尚未提及），并为UNIFAC-Dortmund和ASOG模型生成了32个新的相互作用参数。UNIFAC-Dortmund和ASOG活度系数模型被拟合到实验数据上，从而得到了新的参数。使用UNIFAC-Dortmund参数结合PSRK状态方程对茶碱的溶解度进行了预测。模型性能通过平均相对偏差（ARD）、均方根偏差（RMSD）和贝叶斯信息准则（BIC）进行了评估。其中ASOG模型的表现最佳，其次是UNIFAC-Dortmund和PSRK模型。

引言

如图1所示，茶碱是一种黄嘌呤类化合物，以其支气管扩张和抗炎作用而闻名，广泛应用于呼吸系统疾病的治疗中。诸如控释制剂等技术的进步提高了其治疗效果[1]。然而，茶碱在常用溶剂中的低溶解度仍然是制药开发中的一个障碍[2]。

向水溶液中添加第二种溶剂可以显著改变那些溶解度有限的化合物的溶解度[3]。这种变化主要是由于分子间相互作用（尤其是氢键）的变化以及溶液介电常数的改变，这些因素可能会增加或减少溶质与溶剂之间的亲和力[4]。

关于溶解度的研究为结晶分离装置的发展奠定了基础。通常，通过控制冷却或引入第二种溶剂可以形成过饱和溶液[5]。经过诱导时间、成核和晶体生长后，可以达到新的平衡状态，从而实现过量物质的结晶。

除了实验数据外，数学建模也为相平衡的研究提供了支持。经过充分验证的模型可以用于过程模拟器中，有助于分离装置的设计[6,7]。像ASOG和UNIFAC这样的活度系数模型，以及PSRK这样的状态方程，由于其预测能力而特别适合这一目的。

目前关于茶碱溶解度的研究较少。这些研究使用了纯溶剂以及二元溶剂混合物。表1概述了所进行的研究，详细列出了研究的温度范围、采用的实验方法及应用的建模技术。

如表1所示，目前只有甲醇和2-丙醇对茶碱溶解度的影响进行了研究，而乙醇的相关研究在文献中尚未见报道。此外，测试了多种模型，包括经验性和半经验性方法。以往关于茶碱在水+甲醇和水+2-丙醇混合物中溶解度的研究大多采用经验模型，这些模型往往缺乏对其他二元溶剂系统或条件的普遍适用性。它们针对特定混合物定制的参数对更广泛的应用场合的预测价值有限。

鉴于需要对茶碱溶解度进行进一步研究，本研究旨在评估两种活度系数模型（ASOG和UNIFAC-Dortmund）以及PSRK状态方程的能力。值得注意的是，文献中尚未发现使用PSRK方程全面预测茶碱溶解度的研究。本研究将建模应用于茶碱在三种含水醇类（甲醇、乙醇和2-丙醇）的二元液体混合物中的溶解度的新实验数据，填补了文献中的空白，提供了水-乙醇混合物中茶碱的首批溶解度数据，并评估了预测模型的有效性，从而扩展了其在过程设计中的应用范围。分析涵盖了从283.15 K到323.15 K的完整二元溶液摩尔分数和温度范围。

材料与方法

本研究中使用的化学试剂及其纯度和供应商信息详见表2。实验过程中使用了电导率为0.056 μS?cm^?1的超纯水。实验前，固体组分在353 K的烘箱中干燥24小时，随后储存在干燥器中以保持无水状态，直到实验开始。

溶解度的测定方法...

热力学框架

茶碱（$x_T$）在液体中的溶解度可以描述为一个固液平衡系统。在此背景下，固相由未溶解的固体物质组成，而液相则包含饱和了溶解溶质的溶剂。根据相平衡原理，溶解在液体中的固体的逸度必须等于仅含有该固体的相中的固体的逸度。

实验数据

表4将茶碱在水、甲醇和2-丙醇中的溶解度数据与现有文献进行了比较。可以看出，水中的溶解度与已发表的数据有很好的一致性。对于甲醇，虽然存在一些相似之处，但本研究的数值偏差范围为4.2%至10.7%。而在2-丙醇中，偏差更为显著，数值在11.2%至81.8%之间。2-丙醇中较大的偏差可能源于溶剂性质的变化。

结论

茶碱在水与甲醇、乙醇或2-丙醇组成的二元液体溶液中的溶解度随温度和溶液组成而变化。茶碱表现出两种不同的结构，这揭示了溶液中发生的分子相互作用的复杂性。在所研究的条件下，2-丙醇被证明是最有效的溶剂选择，为改进溶解过程提供了启示。

作者贡献声明

亚历山德罗·卡佐纳托·加尔瓦奥（Alessandro Cazonatto Galv?o）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、项目监督、方法学研究、资金筹集、数据分析、概念构建。阿曼达·塔鲁恩·米奥托（Amanda Taruhn Mioto）：实验研究。拉克尔·博尔迪尼奥（Raquel Bordignon）：实验研究。伊戈尔·加布里埃尔·凯泽（Igor Gabriel Kaiser）：实验研究。佩德罗·费利佩·阿尔塞（Pedro Felipe Arce）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据分析。韦伯·达·席尔瓦·罗巴扎（Weber da Silva Robazza）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据分析。