拓扑异构酶I抑制剂结合IgG1抗体-药物偶联物的光稳定性：特性研究及降解机制分析

《Bioconjugate Chemistry》：Photostability of Topoisomerase I Inhibitor Conjugated IgG1 Antibody–Drug Conjugates: Characterization Study and Degradation Mechanism Analysis

TOP1抑制剂抗体偶联药物（ADC）在环境光下易发生化学降解、物理聚集及生物活性丧失，光解机制包括ROS介导的氧化应激和直接光解作用，不同氧气浓度下主导路径不同，需严格避光保存。

　　

基于DNA拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂的重磅抗体-药物偶联物（ADCs），其中含有光敏性的喜树碱（CPT）类似物作为载荷，已成为肿瘤学领域一种有前景的治疗策略。然而，这些ADCs的临床潜力受到了制造、储存和处理过程中光诱导不稳定性的影响，而这些过程通常在环境光条件下进行，使用波长大于400纳米的白光，且紫外线（UV）暴露量极低。在这项研究中，我们首次系统地探讨了环境光对TOP1抑制剂偶联ADCs（TOP1-ADCs）的影响，并揭示了导致其物理化学性质和治疗效果下降的关键光降解机制。在环境光作用下，TOP1-ADCs发生了显著的化学、物理和生物功能变化，包括颜色变化、聚集、氧化、药物损失、C_H2结构域的稳定性下降以及与新生儿Fc受体（FcRn）的结合亲和力降低。机制研究表明，这种光降解主要通过两条途径实现：一种是活性氧（ROS）生成介导的途径，另一种是载荷自身光解介导的途径。在富氧环境中，ROS生成介导的途径占主导地位，此时激发的载荷会将能量传递给氧气分子，从而引发ROS的形成，进而导致氧化、聚集和药物损失；而在缺氧条件下，载荷自身光解成为主要的降解机制，导致载荷降解和更为严重的不可逆聚集现象。这些发现强调了在整个生产、储存和处理过程中采取严格的光保护措施的必要性，以确保TOP1-ADCs的稳定性、疗效和安全性。该研究为理解基于TOP1抑制剂的ADCs的光敏感性提供了重要见解，为优化其开发和临床应用奠定了基础。