非平衡加速与簇介导的自组装过程的时间预测

《Journal of Chemical Theory and Computation》：Nonequilibrium Acceleration and Time Forecasting of Cluster-Mediated Self-Assembly

自组装动力学模拟中，非平衡驱动通过VMMC和SPMC方法加速组装并提升预测性。VMMC的集体移动显著优于SPMC的单粒子移动，减少动能陷阱。定向相互作用（DI）使VMMC的预测准确度（Pearson相关系数R=0.6）高于无方向（UDI）的0.5-0.46，因其减少亚结构误配。Stochastic Landscape Method（SLM）结合能量轨迹分析，在后期组装阶段预测误差较基线中位数法降低30%-50%。研究揭示DI通过定向键合降低系统变异性（RMSD和σ(TFAS)降低40%-60%），而SLM的预测能力与变异性呈正相关（R=0.75）。

　　本研究探讨了非平衡驱动对自组装过程效率和可预测性的影响。自组装是一种广泛存在于生物、化学和合成系统中的现象，它允许个体组件在没有外部指导的情况下组织成具有明确结构的体系。这一过程不仅在自然系统中扮演关键角色，如蛋白质折叠、病毒衣壳形成和细胞膜的自我修复，也在合成领域中至关重要，如纳米结构制造、超材料和高级仿生平台的构建。因此，对自组装动力学的准确模拟对于深入理解其机制以及推动相关应用具有重要意义。

在自组装模拟中，粒子的取向对自然组装过程和外部干预的场景都有显著影响。某些系统采用无向相互作用（UDI），即粒子之间的相互作用不依赖于它们的相对取向角度。相比之下，有向相互作用（DI）则引入了取向特异性，只有特定的相对取向角才产生强相互作用，其他取向则相互作用较弱或无。DI可以通过各向异性粒子设计或外部场实现，并已被证明可以改变自组装路径和动力学行为。通过比较自然和有向自组装系统，可以揭示粒子取向对效率、结构可预测性和实现目标结果能力的影响。

自组装可以在平衡条件和非平衡条件下发生。在细胞内，非平衡效应已被证明可以缩短组装时间并提高结构稳定性。因此，研究自组装的非平衡驱动机制，以控制和加速自组装过程，成为当前研究的热点。这方面的研究灵感来自生物学中的过程，如细胞骨架重塑和微管组装。特别是，自修复驱动、周期性或反馈扰动等机制已被证明可以增强鲁棒性并减少组装时间。

为了理性设计和优化这些非平衡协议，预测自组装动力学变得尤为重要。一个特别相关的可观测指标是首次组装时间，即目标结构首次出现的时间点，可以作为动力学和效率的代理。为此，开发了Stochastic Landscape Method（SLM），一种基于时间序列数据预测非平衡自组装时间的方法。尽管SLM已在单粒子和动力学蒙特卡洛模拟中显示出其预测能力，但在涉及集体粒子动力学的更现实模型中的适用性仍需进一步探索。

在本研究中，我们扩展了SLM，用于分析在SPMC和VMMC动力学下，具有无向相互作用的非平衡自组装过程。我们首先研究了首次组装时间与相互作用能量之间的关系，然后应用SLM评估其对不同动力学模式下首次组装时间的预测能力。最后，我们通过量化能量轨迹的变异性并将其与SLM的预测准确性进行比较，探讨了不同模型之间预测差异的物理基础。这一分析揭示了在何种条件下自组装不仅被加速，而且能够被准确预测。

我们采用了一种吸引人的模型，模拟了一个二维的吸引性晶格气体系统，其中每个粒子可以自我组装成特定的结构。模型包括N个可区分的粒子，这些粒子可以形成M个目标结构，每个目标结构由粒子的特定排列组成。粒子的移动和状态切换受到相互作用能量的影响，通过Metropolis准则进行接受或拒绝。为了研究非平衡驱动的影响，我们引入了一个自修复机制，该机制通过调整粒子状态改变的概率，模拟生物系统中的错误校正机制。

在模拟过程中，我们使用了不同的动力学方案，包括单粒子蒙特卡洛（SPMC）和虚拟移动蒙特卡洛（VMMC）。SPMC通过独立更新粒子的位置和状态来探索系统的构型空间，而VMMC则允许强相互作用粒子集群进行集体移动，从而在连续时间框架内更有效地采样物理现实的动力学。VMMC的接受或拒绝准则能够减少对非目标状态的采样，同时促进更广泛的有利路径探索，从而提高自组装效率。

我们的研究结果表明，非平衡驱动显著缩短了首次组装时间，突显了其作为一种提高自组装效率的策略的鲁棒性。同时，我们发现，SLM的预测能力在不同模型之间存在差异，尤其是在有向相互作用的情况下。在无向相互作用模型中，SPMC和VMMC表现出相似的预测性能，而有向相互作用模型则显示出更高的预测准确性。通过分析能量轨迹的变异性，我们进一步揭示了这些差异的物理基础，并确定了在何种条件下预测工具如SLM最为有效。

此外，我们还比较了SLM的预测能力与传统的标准偏差（STD）和均方根偏差（RMSD）等指标。这些指标在计算上高效且稳健，能够清晰地解释自组装过程在多个随机模拟中的一致性和可预测性。我们的结果表明，系统中能量轨迹的稳定性与首次组装时间的分布宽度密切相关，稳定能量轨迹和狭窄的首次组装时间分布通常意味着更高的SLM预测能力。

研究还揭示了有向相互作用在提高自组装可预测性方面的关键作用。在无向相互作用模型中，粒子对可以在任何相对取向下形成，这可能导致形成与目标结构不一致的次级簇，进而增加自组装过程的变异性。相比之下，有向相互作用模型促进了与目标结构一致的簇形成，减少了形成错误结构的可能性，从而提高了自组装路径的可预测性。

我们还发现，SLM的预测能力与能量轨迹的变异性之间存在显著的相关性。这表明，SLM不仅是一种预测工具，还可以作为评估动态自组装系统可预测性的定量代理。SLM的强预测能力和物理可解释性使其成为构建复杂随机系统的新兴模型框架的有力工具。

研究结果强调了设计方向性相互作用的重要性，以在生物和合成自组装系统中最小化产率的变异性，并指出在模拟中引入集体动力学对于更好地反映物理行为至关重要。展望未来，SLM可以作为评估非平衡系统预测能力的一般框架，为功能性和生物启发式自组装材料的理性设计提供桥梁。这些发现为未来的实验和模拟工作提供了新的方向，包括测试基于SLM的控制协议、探索非对称相互作用、研究其他一维可观测指标的预测性能，以及整合替代预测方法以发展非平衡自组装的通用设计原则。