针对非BET结构域：药物发现领域的新兴机遇

《Journal of Medicinal Chemistry》：Targeting Non-BET Bromodomains: Emerging Opportunities in Drug Discovery

非BET溴结构域抑制剂的研究进展，包括其表观遗传调控机制、结构多样性及创新设计策略（如PROTACs），以及CBP/p300、BRD7/9等靶点的临床前进展和药代挑战。

　　

溴结构域（Bromodomains）作为乙酰化赖氨酸标记的表观遗传“读取器”，被认为是极具前景的治疗靶点。BET抑制剂在临床应用中存在局限性，同时人们对非BET家族成员（如ATAD2、CBP/p300和BRD7/9）的独特功能有了更深入的了解，这凸显了探索这些成员药理潜力的重要性。本文综述了非BET溴结构域抑制剂研发领域的最新药物化学进展，重点介绍了基于结构指导的策略，以应对保守的KAc结合位点所面临的选择性挑战。主要讨论内容包括：（1）非BET溴结构域在肿瘤、炎症和代谢性疾病中的结构和功能多样性；（2）创新的设计策略，例如变构共价修饰以及PROTACs等杂双功能分子的开发；（3）针对CBP/p300、BRD7/9和SMARCA2/4的先导化合物的临床前/临床研究进展。文章还评估了药代动力学方面的挑战（如血脑屏障穿透性、组织特异性递送），以及人工智能驱动的发现方法和非表观遗传学协同作用的相关机遇。通过将机制研究与药物化学创新相结合，本文旨在为开发具有更强治疗潜力的选择性非BET溴结构域调节剂提供科学依据。