通过三嗪连接剂将10,11-二甲氧基喜树碱与靶向整合素αvβ3的肽结合，用于肺癌和胰腺癌的靶向肿瘤治疗

《Journal of Medicinal Chemistry》：Conjugating 10,11-Dimethoxy-camptothecin with an Integrin αvβ3-Targeting Peptide through a Triazine Linker for Targeted Tumor Treatment in Lung and Pancreatic Carcinoma

本研究设计并合成了基于1,3,5-三嗪的肽-药物共轭物（PDC-1-PDC-5），其中PDC-2具有高血浆稳定性、αvβ3整合素靶向内吞及高效细胞结合，通过双重抑制Survivin和PI3K/AKT/mTOR通路诱导癌细胞凋亡，抑制迁移侵袭，在裸鼠模型中优于FL118，展现更好肿瘤抑制、更低毒性及3.4倍半衰期，为肺癌/胰腺癌治疗提供新方案。

　　

针对整合素αvβ3的肽-药物偶联物（PDCs）是一种有前景的肿瘤靶向治疗策略。我们设计并合成了一系列选择性整合素αvβ3的PDCs（从PDC-1到PDC-5），使用基于1,3,5-三嗪的连接剂将喜树碱衍生物与c(RGDfC)肽连接起来。其中，PDC-2在血浆中表现出高稳定性，能够通过整合素αvβ3选择性内化，高效结合细胞，并具有强烈的细胞毒性。此外，它还能以浓度依赖的方式诱导A549和AsPC-1细胞的凋亡，并抑制这些细胞的黏附、迁移和侵袭能力。从机制上讲，PDC-2同时抑制Survivin蛋白的表达以及PI3K/AKT/mTOR信号通路。在A549和AsPC-1异种移植模型中，与FL118相比，PDC-2显示出更强的肿瘤生长抑制作用、更低的系统毒性以及更高的肿瘤特异性。在药代动力学方面，PDC-2能够实现FL118的持续释放，使其半衰期延长了3.4倍，并促进其在肿瘤部位的积累，使其成为治疗肺癌和胰腺癌的有希望的药物。