连接子修饰能够调控大环化合物中关键官能团的取向

《Journal of Medicinal Chemistry》：Linker Modification Enables Control of Key Functional Group Orientation in Macrocycles

大环化合物通过连接区修饰可高效提升药物性能，甲基引入使亲和力提高10倍，同时优化溶解性和生物分布。结构模拟显示连接区小变化可调控关键羰基取向，凸显大环药物独特优势。

　　

大环化合物是一种具有前景的药物分子类型，它们能够实现独特的构象预组织方式，但即使是对其大环骨架进行微小的修饰，这些修饰如何影响构象预组织仍不甚明了。在这里，我们展示了通过大环化以及进一步对连接区域进行衍生化处理，可以以高度原子经济的方式提高亲和力、选择性和血浆稳定性。研究发现，一个暴露在溶剂中的甲基基团能够将结合亲和力提高至非甲基化类似物的10倍。这使得大环化合物具有更高的配体效率、良好的脑部渗透性以及优异的溶解性，并且在体内表现出良好的活性——特别是对于FK506结合蛋白51（FKBP51）而言，该蛋白是人类应激反应的关键调节因子。通过高分辨率共晶体结构和分子动力学模拟，我们发现可以通过调整小连接基团来改变关键羰基的方向，使其处于更有利的位置。这种效应仅在大环化合物中观察到，突显了它们通过精细调节以实现所需特性的潜力。