发现3-（芳氨基）吡唑并吡啶类HIF-2α激动剂，以及与脯氨酰羟化酶抑制剂联合使用的药物策略，用于协同治疗肾性贫血

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of 3-(Arylamido)pyrazolopyridine HIF-2α Agonists and a Codrug Strategy with Prolyl Hydroxylase Inhibition for Synergistic Treatment of Renal Anemia

HIF-2α激动剂48与PHD抑制剂Vadadustat协同增强肾贫血治疗，双功能药物50（ZG-2688）在体内效果更优。

　　

激活缺氧诱导因子-2（HIF-2）通路是治疗肾性贫血的一种有前景的策略。在本研究中，我们发现化合物48（ZG-2686），一种3-（苯氨基）吡唑并吡啶衍生物，是一种新型且强效的HIF-2α激动剂（E_max = 375.7 ± 9.7%，EC₅₀ = 0.25 ± 0.05 μM）。分子动力学（MD）模拟详细揭示了48与HIF-2α/β复合物的结合机制。在细胞实验中，48与临床批准的脯氨酰羟化酶结构域（PHD）抑制剂Vadadustat联合使用时，能够协同增强HIF-2α依赖性的EPO基因表达。为了进一步利用这种协同作用，我们设计并合成了双功能药物50（ZG-2688），将48与Vadadustat连接在一起。值得注意的是，与单独使用这两种药物相比，双功能药物50在体内能够更显著地提高EPO水平。这些发现共同证明了首个合理设计的整合了HIF-2α激动剂和PHD抑制剂的双功能药物，为肾性贫血疗法的开发指明了新的方向。