基于结构的优化：开发具有选择性、口服生物利用度的磷酸二酯酶10A抑制剂，同时降低其穿过血脑屏障的能力，用于治疗特发性肺纤维化

《Journal of Medicinal Chemistry》：Structure-Based Optimization of Imidazopyridine Derivatives as Selective and Orally Bioavailable Phosphodiesterase 10A Inhibitors with Reduced Blood–Brain Barrier Penetration for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

特发性肺纤维化（IPF）患者中PDE10A过度表达，QC-3通过抑制该酶及下游cAMP/PKA信号通路减少肌成纤维细胞分化，动物实验显示其抗纤维化效果优于pirfenidone且中枢毒性更低。

　　

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, PF）是一种致残性、进行性且严重的间质性肺疾病，目前尚缺乏有效的治疗方法。磷酸二酯酶10A（PDE10A）的过度表达与PF的发生密切相关。然而，市面上可用于治疗PF的选择性PDE10A抑制剂很少，且这些抑制剂大多不具备良好的药理特性。通过对化合物A30的结构优化，研究人员开发出了化合物QC-3，该化合物对PDE10A的IC₅₀值为6.2 nM，在多种PDE酶中具有优异的选择性，同时具备良好的药理特性和较低的血液-脑屏障穿透性。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，每日口服10 mg/kg的QC-3表现出比吡非尼酮（每日300 mg/kg）更强的抗纤维化效果，并且在大脑中的残留量极低，从而降低了其对中枢神经系统的潜在抑制风险。此外，QC-3通过阻断cAMP/PKA/CREB信号通路来抑制肌成纤维细胞的分化，进一步证明了抑制PDE10A是一种新型且具有前景的PF治疗策略。