利用亲和选择性质谱（AS-MS）技术发现针对CD28的小分子抑制剂，这些抑制剂能够抑制T细胞的共刺激作用，并通过离体实验进行验证

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of CD28-Targeted Small Molecule Inhibitors of T Cell Co-Stimulation Using Affinity Selection-Mass Spectrometry (AS-MS) and Ex Vivo Validation

CD28作为T细胞共刺激受体在抗肿瘤免疫和自身免疫疾病中起关键作用，但尚无小分子调节剂进入临床。本研究通过亲和选择-质谱分析（AS-MS）发现CD28小分子拮抗剂，经结构-活性关系优化后筛选出5MS-5和19MS-5。药代动力学显示其具有良好溶解性、代谢稳定性和口服生物利用度。功能实验证实两者能抑制人T细胞与肿瘤球共培养中的细胞因子产生，证明可有效抑制CD28介导的免疫激活，为开发口服免疫调节剂奠定基础。

　　

CD28 是一种关键的 T 细胞共刺激受体，在抗肿瘤免疫和免疫相关疾病中起着重要作用，但目前尚未有任何小分子调节剂能够进入临床开发阶段。在这里，我们报道了通过亲和选择-质谱（AS-MS）技术发现并表征的小分子 CD28 抗体。随后通过基于结构-活性关系（SAR）的优化，筛选出了两种有效的候选化合物 5MS-5 和 19MS-5，这两种化合物能够在细胞报告系统中直接结合 CD28 并显著抑制 CD28 与 B7 之间的相互作用。药代动力学分析显示，这两种化合物具有良好的溶解性、代谢稳定性、渗透性以及在体内的口服吸收能力。在功能测试中，它们能够抑制与肿瘤球体和人类上皮组织共培养的初级人类 T 细胞产生的细胞因子，从而验证了它们在生理相关模型中抑制 CD28 驱动的免疫激活的能力。这些发现表明 5MS-5 和 19MS-5 是有前景的 CD28 抑制剂，并为开发口服可吸收的免疫调节剂奠定了基础。