不含自免疫间隔基团的豆类蛋白可切割Top1i抗体-药物偶联物展现出强大的抗肿瘤活性

《Journal of Medicinal Chemistry》：Legumain-Cleavable Top1i Antibody-Drug Conjugates without Self-Immolative Spacers Demonstrate Potent Antitumor Activity

开发新型Legumain酶解连接器构建靶向胰腺癌的ADC，无需自解离间隔子即可释放拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i），其细胞毒性、旁观者效应及疗效优于现有标准药物Dauractein。

　　

几乎所有的抗体-药物偶联物都使用一种可切割的连接子，该连接子与一个自毁性间隔元件相连。众所周知，这种连接子和自毁性间隔元件对ADC的稳定性、药代动力学和治疗效果有着显著影响。2021年，我们的团队描述了一种高极性的legumain可切割连接子，可以用来制备高效力的MMAE基ADC。在此基础上，我们进一步设计了无需自毁性间隔元件即可释放强效拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）的legumain可切割ADC。这些ADC利用α-TROP2抗体靶向多种胰腺癌细胞系。我们直接将这些ADC与行业标准的deruxtecan进行了效力、稳定性、疗效和药代动力学的比较。结果表明，我们的TOP1i ADC对多种细胞系表现出强烈的细胞毒性，具有旁观者效应，并且疗效优异。我们认为这种新型连接子技术有望被应用于下一代ADC中，以实现多种用途。