铱催化的直接及位点选择性C-H杂芳基化、烯基化以及吲哚的烷基化反应

《The Journal of Organic Chemistry》：Iridium-Catalyzed Direct and Site-Selective C–H Heteroarylation, Alkenylation, and Alkylation of Indoles

合成新型4-羟基-3-吲哚基香豆素及其类似物，铱催化C-H键官能化方法具有底物普适性、功能基团耐受性和低催化剂负载（0.2mol%）等特点，化合物3v显著增强GABA受体活性，提示抗癫痫潜力，部分化合物显示抗胰腺癌细胞活性。

　　近年来，吲哚和香豆素作为广泛存在于多种生物活性分子中的结构单元，其组合展现出在药物研发中的巨大潜力。本文介绍了一种新颖的、具有区域选择性的铱催化策略，用于吲哚的C–H直接异芳基化、烯基化和烷基化反应，利用碘??亚胺类试剂作为反应底物，通过金属卡宾诱导的C–H插入机制，合成一系列新型的4-羟基-3-吲哚基香豆素及其类似物。该方法具备广泛的底物适用范围、良好的官能团兼容性、低催化剂负载（最低可达0.2 mol %）以及温和的反应条件，为药物合成提供了重要的新思路。

在药物开发中，结构多样性对于发现新的活性分子至关重要。因此，寻找一种高效、高选择性的合成方法，能够将吲哚与香豆素进行直接偶联，对于开发具有生物活性的化合物尤为重要。现有的方法通常依赖于定向基团的引入，这在一定程度上限制了反应的灵活性和适用性。本文中所报道的反应则无需定向基团，实现了非定向的区域选择性偶联，这不仅简化了反应步骤，还扩大了底物的适用范围。反应条件的优化表明，使用[Cp*IrCl2]2作为催化剂，Xphos作为配体，在甲苯中于室温下进行反应，可获得最佳的产率（高达81%）。此外，反应对多种官能团具有良好的耐受性，适用于不同取代基的吲哚和碘??亚胺类化合物。

在实际应用中，这种反应不仅能够高效地构建复杂的分子结构，还为药物分子的合成提供了新的路径。例如，化合物3v在GABA_ARs-α1β3γ2L受体上的显著正向调节作用，显示出其在抗癫痫和镇静药物开发中的潜在价值。GABA_ARs作为中枢神经系统中重要的抑制性氯离子通道，是多种药物如苯二氮?类、巴比妥酸类、神经甾体和全身麻醉药的靶点。因此，化合物3v的这一特性为新型药物的发现提供了重要的线索。此外，初步的抗肿瘤活性筛选表明，一些化合物对胰腺癌细胞株MIA PaCa-2表现出中等程度的抑制作用，这提示它们可能作为抗肿瘤药物的候选分子。

本研究通过系统优化反应条件，不仅提升了反应效率，还展示了其在多种底物上的适用性。例如，反应对带有不同取代基的吲哚（如甲基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴和三氟甲基）均表现出良好的耐受性，且对香豆素类的碘??亚胺试剂（如卤素取代的苯基、甲基取代的芳基、以及含有羟基的环酮结构）也具有广泛的适用性。这些结果表明，该反应具有高度的通用性和灵活性，能够在多种官能团的存在下进行有效的偶联反应，从而合成结构多样的4-羟基-3-吲哚基香豆素类化合物。

此外，该反应的可扩展性也得到了验证。在放大反应规模时，化合物3a仍能以良好的产率（即使在非常低的催化剂负载下，如0.2 mol %）获得。这不仅体现了该反应的高效性，还为工业化生产提供了可能。同时，化合物3a还被进一步用于化学转化，例如在甲醇中与乙酰氯反应，可获得定量产率的化合物4a；在二甲基甲酰胺中与碘环戊烷反应，也可获得高产率的化合物4b。这些结果表明，该方法不仅适用于合成目标分子，还能进一步用于后续的化学修饰，从而拓展其在药物开发中的应用。

为了进一步验证该反应的机制，进行了多种对照实验。例如，当不使用铱催化剂时，反应无法生成目标产物3a；当使用其他结构相似的化合物，如4-羟基-2H-香豆素-2-酮（1a-1）时，也无法生成3a。这些实验结果支持了该反应依赖于铱催化剂的假设，并表明反应路径可能涉及铱催化剂对碘??亚胺的活化，生成中间体，再与吲哚发生反应。此外，实验还发现，某些取代基（如C-3位的取代基）对反应效率具有显著影响。例如，当使用C-3位被甲基取代的吲哚（2zb）时，反应产率极低，这可能与该位点较高的亲核性有关。相反，当使用C-2和C-3位均被甲基取代的吲哚（2w）时，反应产率显著提高，达到56%。这表明，反应的区域选择性可能与吲哚的取代模式有关，某些取代基可能促进或阻碍反应的进行。

在药物活性研究中，化合物3v表现出显著的生物活性，显示出其在GABA_ARs-α1β3γ2L受体上的正向调节作用。这一特性提示其可能成为抗癫痫和镇静药物的先导化合物。此外，初步的抗肿瘤活性筛选显示，某些化合物对胰腺癌细胞株MIA PaCa-2表现出中等程度的抑制作用，这为抗肿瘤药物的开发提供了新的方向。这些发现不仅展示了该方法在合成复杂生物活性分子方面的潜力，还为后续的生物活性研究提供了丰富的化合物库。

该研究通过一系列实验，成功开发了一种高效、区域选择性的铱催化方法，用于吲哚的C–H直接异芳基化、烯基化和烷基化反应。反应条件的优化表明，使用[Cp*IrCl2]2作为催化剂，Xphos作为配体，在甲苯中于室温下进行反应，可以获得最佳的产率。此外，反应对多种官能团具有良好的耐受性，适用于不同取代基的吲哚和碘??亚胺类化合物。这些结果表明，该方法具有高度的通用性和灵活性，能够在多种官能团的存在下进行有效的偶联反应，从而合成结构多样的4-羟基-3-吲哚基香豆素类化合物。

化合物3v在GABA_ARs-α1β3γ2L受体上的显著正向调节作用，显示出其在抗癫痫和镇静药物开发中的潜在价值。GABA_ARs作为中枢神经系统中重要的抑制性氯离子通道，是多种药物如苯二氮?类、巴比妥酸类、神经甾体和全身麻醉药的靶点。因此，化合物3v的这一特性为新型药物的发现提供了重要的线索。此外，初步的抗肿瘤活性筛选表明，一些化合物对胰腺癌细胞株MIA PaCa-2表现出中等程度的抑制作用，这提示它们可能作为抗肿瘤药物的候选分子。

该方法的开发不仅为药物合成提供了新的途径，还为理解C–H键的活化机制提供了重要的实验依据。在药物研发过程中，合成具有特定结构的化合物是发现新药的关键步骤。本文中所报道的反应，无需定向基团，即可实现吲哚与碘??亚胺类试剂的直接偶联，这不仅简化了反应步骤，还扩大了底物的适用范围。此外，反应条件的优化表明，使用[Cp*IrCl2]2作为催化剂，Xphos作为配体，在甲苯中于室温下进行反应，可以获得最佳的产率。这为工业化生产提供了可能，并为后续的化学修饰奠定了基础。

该研究还通过实验验证了反应的可行性，并展示了其在药物开发中的应用潜力。例如，化合物3v在GABA_ARs-α1β3γ2L受体上的显著正向调节作用，显示出其在抗癫痫和镇静药物开发中的潜在价值。此外，初步的抗肿瘤活性筛选表明，一些化合物对胰腺癌细胞株MIA PaCa-2表现出中等程度的抑制作用，这提示它们可能作为抗肿瘤药物的候选分子。这些发现不仅展示了该方法在合成复杂生物活性分子方面的潜力，还为后续的生物活性研究提供了丰富的化合物库。

总的来说，本文所报道的铱催化方法为药物合成提供了一种新的思路，具有广泛的应用前景。该方法不仅能够高效地构建结构多样的4-羟基-3-吲哚基香豆素类化合物，还为药物开发提供了重要的化合物资源。此外，反应条件的优化和底物范围的拓展，使得该方法在实际应用中更具可行性。这些结果表明，该方法有望成为药物合成领域的重要工具，为新型药物的发现和开发提供支持。