通过EZH2靶向纳米平台和放射性核素疗法增强三阴性乳腺癌的放射治疗效果

《Molecular Pharmaceutics》：Enhancing Triple-Negative Breast Cancer Radiotherapy via EZH2-Targeted Nanoplatform and Radionuclide Therapy

三阴性乳腺癌治疗中，开发了一种EZH2抑制剂Taz和177Lu靶向放疗联用的纳米平台CCm-HSA-Taz，通过肿瘤微环境响应性递送药物，增强放疗敏感性并激活抗肿瘤免疫，体内实验证实其协同效应优于单一疗法，且无显著毒性。

　　

triple-negative乳腺癌（TNBC）由于其高度侵袭性的行为以及缺乏针对性的治疗选择，因此在治疗上存在相当大的困难。本研究旨在开发一种能够响应肿瘤微环境的纳米平台，该平台结合了EZH2（zeste同源物2）抑制剂的增强作用和靶向放射性核素治疗（TRT），以增强抗肿瘤效果并重塑TNBC中的免疫抑制信号通路。研究人员设计了一种伪装成癌细胞膜（CCm）的纳米平台（CCm–HSA–Taz），用于包裹EZH2抑制剂Tazemetostat（Taz），从而实现肿瘤靶向递送。该纳米平台与基于[¹⁷⁷Lu]Lu的TRT联合使用，以评估其协同效应。通过物理化学表征评估了纳米平台的稳定性。在携带TNBC的小鼠模型中进行了体内疗效测试，并通过影像学和组织病理学方法监测肿瘤进展。结果表明，CCm-HSA-Taz纳米平台具有良好的物理化学性质和优异的稳定性。体内放射免疫测定显示，CCm-HSA-Taz与[¹⁷⁷Lu]Lu放疗联合使用时，免疫反应比单独使用CCm或[¹⁷⁷Lu]Lu放疗更强。此外，联合治疗组观察到凋亡细胞数量增加，且在19天的观察期内抗肿瘤免疫力得到增强。所有结果均得到了病理学和影像学检查的证实。我们开发了一种能够适应肿瘤微环境的纳米平台，通过递送Taz来破坏免疫抑制并提高TNBC对放疗的敏感性，且在动物模型中未出现显著副作用。核医学成像显示肿瘤葡萄糖代谢降低，免疫细胞的细胞毒性增强。由于使用了FDA批准的成分，这一策略具有潜在的临床应用前景。