基于静息态功能磁共振的脑疾病识别：可解释性规范建模新框架BRAINEXA

《IEEE Transactions on Medical Imaging》：Explainable Normative Modeling for Brain Disorder Identification in Resting-State fMRI

本研究针对脑疾病识别中监督学习依赖标注数据、忽略隐藏模式及可解释性不足的问题，提出了一种基于静息态功能磁共振（rs-fMRI）的无监督规范建模框架BRAINEXA。该框架通过自适应选择信息区域与残差区域进行自监督学习，结合时空互信息正则化构建稳健的脑功能正常模型，并整合异常评分与规范定义子区域分析提供区域和连接层面的可解释性。在四个公共数据集上的实验表明，BRAINEXA在识别抑郁症、自闭症、注意缺陷多动障碍和阿尔茨海默病方面显著优于现有方法，且异常评分与临床严重程度显著相关，为脑疾病的无标签早期诊断提供了新思路。

　　

在人脑这个精密复杂的网络中，细微的功能失调可能预示着严重的神经系统疾病。从影响情绪调节的重度抑郁症（MDD），到阻碍社交互动的自闭症谱系障碍（ASD），再到表现为注意力不集中的注意缺陷多动障碍（ADHD），以及伴随记忆衰退的阿尔茨海默病（AD），这些脑疾病的准确识别对于及时干预和改善患者预后至关重要。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）作为一种非侵入性技术，能够通过血氧水平依赖（BOLD）信号揭示大脑各区域在静息状态下的功能连接（FC）模式，为探测这些疾病的神经基础提供了独特窗口。

然而，利用rs-fMRI进行脑疾病识别并非易事。当前主流方法大多依赖于监督学习，即利用已标注的患者和健康对照数据训练模型。这种方法存在两大局限：其一，模型可能过度专注于学习与给定诊断标签直接相关的判别性特征，而忽略了那些与标签关联较弱、但可能同样重要的隐藏病理模式；其二，监督学习通常需要大量高质量的标注数据，而在医学领域，获取此类数据成本高昂且面临伦理约束，导致数据可用性与方法需求之间存在巨大差距。此外，模型的“黑箱”特性使得临床医生难以理解和信任其决策过程，尤其是在缺乏明确解释的异常检测场景中。

为了突破这些瓶颈，一项发表在《IEEE Transactions on Medical Imaging》上的研究另辟蹊径，提出了一种名为BRAINEXA的无监督规范建模（NM）框架。该研究的核心思想是：与其费力地区分不同疾病标签，不如先建立一个能够代表健康大脑功能的“正常”模型，任何偏离这个“正常”基准的模式都可能指示异常。这种方法不仅减少了对大量标注数据的依赖，允许整合来自多个数据集的健康对照数据以构建更全面的正常模型，而且能够检测出已知甚至尚未被明确识别的疾病变异，为脑疾病研究开辟了新的可能性。

当然，将规范建模成功应用于rs-fMRI数据分析也面临两大挑战。首先是如何构建一个准确且稳定的“正常”模型。大脑功能连接模式具有高度的个体特异性和动态变化性，模型需要能够捕捉正常的变异范围，同时又对真正的异常保持敏感。其次是确保模型的可解释性。在无监督设置下，仅仅给出一个异常分数是不够的，临床医生更需要知道异常发生在哪些脑区、哪些连接，以及这些异常是否意味着对正常脑功能的关键破坏。

为了应对这些挑战，BRAINEXA框架应运而生。研究人员开展了一项综合性的研究，其主要技术方法包括：利用来自REST-meta-MDD、ABIDE I、ADHD-200和OASIS-3四个公共rs-fMRI数据集的健康对照数据；对每个被试的BOLD时间序列进行滑动窗口处理以构建动态功能连接（dFC）图；应用双超图变换（DHT）获得互补的节点视角和边视角的图表示；通过自适应规范定义子图选择器（APTNESS）动态地将图划分为信息量丰富的规范定义（ND）子图和信息量较少的残差子图；设计自监督图表示学习策略，利用残差子图的信息来预测ND子图，并结合重构和预测任务来学习正常模式的时空特征；引入时空互信息（MI）正则化来保持不同子图在潜在空间中的语义区分性；最后，通过计算测试样本与学习到的正常模式之间的偏差来生成异常分数，并结合ND子图分析提供区域和连接层面的解释。

研究结果充分展示了BRAINEXA的有效性。

脑疾病识别结果

在与多种先进方法的比较中，BRAINEXA在四个数据集上均取得了最优或极具竞争力的性能。具体而言，在曲线下面积（AUC）和准确率（ACC）等关键指标上，BRAINEXA显著优于传统的监督机器学习（SML）方法（如随机森林RF、XGBoost、支持向量机SVM）、监督深度学习（SDL）方法（如STCAL、BrainGNN、STAGIN、STIGR）以及其他无监督深度学习（UDL）异常检测模型（如OmniAnomaly、Anomaly Transformer、SIGNET）。值得注意的是，即使是那些专门在健康对照数据上训练的规范建模方法（如WBLR^?、GPR^?、HBR^?），其性能也低于BRAINEXA，这凸显了BRAINEXA利用图结构和时空动态信息的能力优势。此外，当将四个数据集合并进行训练以测试模型对异质性数据的鲁棒性时，BRAINEXA依然表现出强大的泛化能力，性能甚至有所提升，而许多监督学习方法则出现性能下降，这表明无监督规范建模在处理临床数据多样性方面更具优势。

消融研究结果

为了验证BRAINEXA各个组件的必要性，研究人员进行了系统的消融实验。结果表明，移除自重构任务、预测任务或APTNESS选择器中的任何一个都会导致模型性能显著下降。特别是，用简单的多层感知机（MLP）替换APTNESS，或者移除Gumbel-Sigmoid函数进行离散选择，都会损害性能，证明了APTNESS中基于注意力的自适应选择机制的有效性。同时，移除互信息正则化也会对性能产生负面影响，尽管影响相对较小，说明其对稳定学习过程有辅助作用。在时序建模架构的比较中，长短期记忆网络（LSTM）在有限的序列长度下表现优于循环神经网络（RNN）、门控循环单元（GRU）、Transformer和Lambda网络，因此被选为BRAINEXA预测模块的核心组件。

基于异常分数的神经科学解释

对异常分数的分析为不同脑疾病的神经机制提供了见解。空间上，对于每种疾病，异常分数最高的脑区（节点）和连接（边）与已知的疾病相关脑网络高度吻合。例如，在MDD中，异常主要集中在前扣带回、杏仁核等情绪调节相关脑区；在ASD中，异常则多见于缘上回、颞上回等社交认知相关脑区；在ADHD中，异常涉及壳核、额上回等运动控制和执行功能脑区；而在AD中，海马、楔前叶等记忆相关脑区显示出最高异常。动态角度上，所有数据集中患者的段级异常分数分布均显著高于健康对照，且不同疾病患者的异常分数分布形态各异（如中位数、四分位距等），暗示了疾病特异性的时间动态紊乱模式。

异常分数与临床评分的相关性

异常分数与临床医生使用的标准评估量表分数之间存在显著相关性（相关系数绝对值均大于0.6）。具体而言，MDD的汉密尔顿抑郁量表（HAMD）分数、ASD的自闭症诊断观察量表（ADOS）分数、ADHD的ADHD指数分数均与异常分数呈正相关，而AD的简易精神状态检查（MMSE）分数（分数越低表示认知障碍越严重）与异常分数呈负相关。这表明BRAINEXA计算出的异常分数不仅能区分患者与健康人，还能在一定程度上量化疾病的严重程度，具有临床转化潜力。

规范定义子图分析

对ND子图的分析揭示了其神经科学意义和稳定性。首先，一些已知的脑网络枢纽区域，如丘脑、壳核、苍白球、尾状核等，在多个数据集的ND子图中被频繁选择，表明它们被认为是构成正常脑功能骨干的关键区域。其次，许多在异常分数分析中显示高异常的疾病特异性脑区，也同样频繁地出现在ND子图中。这种共现现象支持了“异常源于对正常功能的破坏”这一观点，即疾病往往影响了那些对定义 normality 至关重要的核心区域。最后，原始视图和增强视图（通过DHT获得）的ND子图之间具有高度重叠（Jaccard指数约80%），证明了APTNESS选择过程的稳定性和结果解释的可靠性。

损失敏感性分析

通过Sobol敏感性分析评估了不同损失项对模型性能（以AUC衡量）的贡献。结果显示，来自原始图和增强图的重构损失（L_recon^G, L_recon^G）和预测损失（L_forecast^G, L_forecast^G）是影响模型性能的最主要因素，而互信息调整损失（L_MI）的贡献相对较小但仍有裨益，这与消融研究的结果一致。

综上所述，BRAINEXA研究通过创新的无监督规范建模框架，成功地解决了脑疾病识别中的关键挑战。它不仅在识别准确性上超越了现有方法，更重要的是提供了深入的可解释性，将异常定位与对正常脑功能关键区域的识别结合起来。该研究证实了利用健康人群大数据构建稳健正常模型的可行性，并展示了异常模式与临床指标之间的紧密关联。这些成果为开发更可靠、可解释且易于临床应用的脑疾病辅助诊断工具奠定了坚实基础，对推动计算精神病学和神经病学的发展具有重要意义。未来的工作可以着眼于纳入更多中年人群数据以完善正常模型 across the human lifespan，并探索该框架在其他神经精神疾病和跨模态脑成像数据中的应用潜力。