综述：肠道微生物群来源的代谢物在调节家禽免疫代谢中的作用

《Frontiers in Physiology》：The role of gut microbiota-derived metabolites in modulating poultry immunometabolism

　　

家禽产业对全球粮食安全至关重要，但它面临来自热应激、病毒性疾病和抗生素使用限制的日益加剧的挑战。这些应激源凸显了免疫代谢（免疫功能和代谢途径的交汇点）作为决定家禽生产力和健康的关键因素。越来越多的证据表明，肠道微生物群是一个动态的代谢器官，除了在营养消化中的作用外，还产生多种多样的生物活性代谢物。这些微生物来源的代谢物，包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸衍生物、氨基酸分解代谢物、维生素和多胺，对家禽的免疫代谢产生显著影响。它们通过调节肠道屏障完整性、能量平衡、氧化应激耐受性和免疫细胞活化，塑造了疾病抵抗力、疫苗反应性和应激适应性。本综述总结了当前关于家禽肠道微生物群功能多样性和组成的知识，描述了鸟类免疫代谢的概念，并评估了微生物代谢物调节代谢和免疫交叉对话的机制。特别考虑了益生元、益生菌、合生元、后生元、植物化学物质以及其他改善有利代谢物谱的营养和管理干预措施。还讨论了增强家禽健康、缓解热应激、减少对抗生素依赖以及促进可持续生产的应用。新兴方法，如无菌模型、代谢组学、宏基因组学和系统生物学方法，被强调为绘制代谢物-免疫相互作用图谱的革命性工具。肠道微生物群产生的代谢物对家禽免疫代谢至关重要，并为精准营养和保健提供了有前景的机会。需要通过整合性、多学科的方法弥合现有研究空白，以促进可持续和韧性的家禽生产。本综述聚焦于连接肠道微生物群来源代谢物与宿主免疫代谢调节的机制轴，追踪从代谢物生成、通过受体激活和免疫-代谢重编程，到家禽中可测量的表型结果的通路。

2 家禽肠道微生物群：组成与功能多样性
家禽胃肠道中的微生物环境复杂且动态，对免疫系统发育、代谢调节和营养消化至关重要。尽管宿主物种、生产方式（肉鸡与蛋鸡）、饲料和环境因素影响微生物群组成，但少数门类持续占主导地位。肉鸡和蛋鸡中最常见的细菌是厚壁菌门（Firmicutes，如梭菌属Clostridium和乳杆菌属Lactobacillus）和拟杆菌门（Bacteroidetes），它们有助于碳水化合物发酵和短链脂肪酸（SCFAs）的合成。放线菌门（Actinobacteria，特别是双歧杆菌属Bifidobacterium）虽不常见，但在免疫调节和多糖代谢中起关键作用。变形菌门（Proteobacteria）通常浓度较低，但会在应激或生态失调时增加，并常与致病菌种如沙门氏菌属（Salmonella）和大肠杆菌（Escherichia coli）相关。比较研究表明，生长快速的肉鸡通常具有更高比例的与能量收获相关的厚壁菌门，而蛋鸡则维持相对稳定的微生物群，专注于寿命和产蛋性能。肠道微生物群在孵化后立即开始发育，随着鸟类年龄增长，早期定植者如肠球菌属（Enterococcus）和大肠杆菌逐渐被梭菌属、拟杆菌属和乳杆菌属取代或平衡，微生物群在3-4周龄时趋于稳定，但在肉鸡达到上市日龄时，其肠道微生物群通常发展出高发酵能力，以从饲料中提取能量。肠道微生物群的组成和功能多样性受多种因素影响，其中最重要的是饮食，因为饲料成分如谷物、纤维和蛋白质来源塑造了微生物发酵模式。遗传学也起作用，不同品种具有独特的微生物指纹。环境因素（温度、饲养密度、垫料类型和住房）和应激源（运输、免疫和热应激）可改变微生物平衡，常有利于机会性病原体。历史上，抗生素的使用改变了肠道微生物生态系统，降低了其多样性并增加了耐药性。另一方面，益生菌、益生元和合生元补充剂可促进有益菌生长并增加微生物代谢输出。家禽肠道微生物群充当生物反应器，从不可消化的食物来源产生多种代谢物。SCFAs（包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐）在复杂碳水化合物发酵过程中产生，被肠上皮细胞用作能量来源和免疫反应调节剂。微生物氨基酸代谢产生的化合物，如一氧化氮、多胺和吲哚前体，对肠道健康和全身免疫产生广泛影响。微生物群还在维生素生产和胆汁酸代谢中发挥作用，强调其作为与家禽健康和性能密切相关的代谢器官的角色。

2.1 微生物群来源代谢物与年龄依赖性动态之间的相互作用
肠道微生物群来源的代谢物并非孤立作用，而是通过协同和拮抗相互作用共同影响家禽免疫代谢。SCFAs、胆汁酸和色氨酸代谢物可以互补或相反的方式调节免疫反应、肠道屏障完整性和能量代谢。例如，SCFAs可能增强胆汁酸信号传导，而某些色氨酸衍生物可以增强或抑制SCFA介导的免疫调节，具体取决于宿主生理状态。关键代谢物的产生和利用受到鸟龄和肠道区域的影响。孵化后早期阶段对应快速免疫和微生物成熟，尤其是在盲肠，它是SCFA产生的主要部位。分段特异性受体表达，如盲肠和回肠中的游离脂肪酸受体（FFAR）2/3，以及小肠中的法尼醇X受体（FXR）/Takeda G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5），进一步强调了年龄和部位靶向营养干预的必要性。免疫代谢景观高度动态且依赖于年龄。雏鸡通常表现出较低的微生物多样性和代谢物浓度，而生长期和育成期则表现出多样性及代谢物丰度的逐步增加。这些年龄依赖性变化对阶段特异性营养和微生物群靶向干预具有重要意义，使得能够在每个发育阶段优化肠道健康、免疫功能和整体生长性能的策略得以定制。

3 家禽免疫代谢的概念
免疫代谢是免疫活性与细胞代谢之间的动态相互作用，强调代谢途径如何被重编程以满足免疫活化的生物合成和能量需求。家禽中的免疫细胞（如T淋巴细胞、巨噬细胞和异嗜性细胞）在响应感染或应激信号时迅速进行代谢重编程，以支持增殖、细胞因子产生和抗菌防御。促进快速免疫活化的主要机制是糖酵解。活化巨噬细胞和异嗜性细胞依赖糖酵解提供快速ATP爆发和生物合成中间体。这种代谢变化常被称为“Warburg效应”，优先考虑速度而非效率，确保在急性攻击期间尽可能快地启动免疫效应功能。另一方面，长期免疫反应依赖于氧化磷酸化（OXPHOS）。线粒体代谢为记忆细胞生长、免疫调节和炎症消退提供了长期能量。因此，免疫反应是促炎性、调节性还是记忆性取决于糖酵解与氧化磷酸化的比例。经典研究提供了关于家禽免疫活化能量成本以及生长与防御之间代谢权衡的见解。免疫代谢控制进一步与氨基酸代谢整合。精氨酸是巨噬细胞产生一氧化氮（一种重要抗菌化学物质）的底物。色氨酸通过犬尿氨酸途径的降解影响黏膜稳态和免疫耐受，而谷氨酰胺则作为淋巴细胞增殖的燃料来源并促进核苷酸合成。这些氨基酸的可用性和利用直接影响免疫反应的力量和持久性。免疫活化通过将资源从生长转移，创造了疾病抵抗力与生产之间的关键权衡。这种权衡因应激源（如病原体暴露、疫苗接种或极端温度）而加剧。因此，理解和精心调节免疫代谢对于最大限度地提高家禽韧性至关重要。微生物和营养途径对免疫代谢过程的影响是一个新的研究领域。肠道微生物群来源的代谢物（如SCFAs、胆汁酸衍生物和氨基酸分解代谢物）已被证明通过平衡生长和防御的方式改变免疫细胞代谢。

4 微生物群来源的代谢物及其免疫代谢作用
肠道微生物群产生的几种代谢物充当宿主生理、微生物群和营养之间的分子联系。这些物质是家禽免疫代谢的关键调节剂，影响氧化平衡、免疫反应和营养利用。主要代谢物包括SCFAs、胆汁酸代谢物、氨基酸衍生代谢物、维生素和辅因子以及其他新兴代谢物（如多胺、微生物肽和共轭亚油酸）。SCFAs（主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）通过纤维发酵在盲肠产生，影响上皮完整性、免疫调节、能量供应和氧化应激韧性。胆汁酸代谢物由肝脏初级胆汁酸经微生物转化为次级胆汁酸，与宿主受体（如FXR和TGR5）相互作用，控制脂质和能量代谢、葡萄糖稳态和免疫信号传导。氨基酸衍生代谢物（如精氨酸产生一氧化氮、色氨酸产生吲哚衍生物和犬尿氨酸、谷氨酸促进核苷酸产生）具有重要的免疫代谢作用。维生素（如B族维生素）由肠道微生物群生物合成，对DNA/RNA合成、抗氧化防御和一碳代谢至关重要。新兴代谢物如多胺调节上皮增殖和免疫耐受，微生物肽作为天然抗菌剂，共轭亚油酸具有抗炎和脂质代谢特性。

5 机制见解：代谢物如何影响家禽免疫代谢
微生物群来源的代谢物通过多种细胞和分子机制介导其影响，包括表观遗传调控、细胞信号通路、免疫细胞调节以及与内分泌系统的交叉对话。表观遗传调控方面，丁酸盐等SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）增强与屏障功能和抗炎反应相关的基因转录和乙酰化；微生物合成叶酸等一碳代谢物影响DNA甲基化模式，调节细胞因子产生和免疫细胞分化。细胞信号通路方面，SCFAs激活G蛋白偶联受体（FFAR2/GPR43、FFAR3/GPR41和HCAR2/GPR109A），调节细胞因子表达和能量利用；胆汁酸代谢物激活核受体FXR和TGR5，影响葡萄糖和脂质代谢并抑制炎症；色氨酸衍生的吲哚激活芳烃受体，促进黏膜稳态。免疫细胞调节方面，SCFAs促进调节性T细胞（Treg）发育，平衡Th1/Th2反应；丁酸盐和胆汁酸衍生物使巨噬细胞向抗炎M2表型极化；氨基酸衍生的代谢物增强自然杀伤细胞（NK）的细胞毒性。与内分泌系统的交叉对话方面，SCFAs和吲哚衍生物可以逆转热应激和皮质酮产生的效应，维持屏障完整性并调节应激反应；胆汁酸信号通过FXR和TGR5影响胰岛素敏感性和能量消耗；色氨酸代谢物（如血清素前体）影响肠-脑轴信号，与应激韧性和行为相关。

6 利用微生物群来源代谢物的管理和营养干预措施
通过肠道微生物群来源的代谢物有效调节家禽免疫代谢需要基于证据的管理和营养策略。益生元（如果寡糖FOS、菊粉和甘露寡糖MOS）刺激有益菌（特别是乳杆菌属和双歧杆菌属）增殖，增强SCFA产生和肠道屏障功能，典型添加水平为饲料的0.5%-1.0%。益生菌（如嗜酸乳杆菌、枯草芽孢杆菌和粪肠球菌）引入活的有益微生物，改善微生物组成和代谢输出，增强SCFA产生、病原体竞争性排斥和胆汁酸代谢调节，常用剂量为饲料中10⁸-10⁹ CFU/g或饮水中10⁶-10⁷ CFU/mL。合生元（益生菌和益生元组合）和后生元（微生物代谢物或灭活微生物产物）提供协同优势和直接生物活性物质。植物化学物质（如多酚、精油和植物提取物）影响微生物组成和代谢输出，抑制病原体并促进SCFA产生菌。精准营养策略旨在匹配营养供应与鸟类的生理和免疫代谢需求，包括纤维优化、氨基酸平衡（如精氨酸和谷氨酰胺）和脂肪调节，以及补充功能性氨基酸和维生素（如苏氨酸、蛋氨酸、维生素E、C、B复合物），典型添加水平为标准营养指南的5%-10%以上。管理方法包括早期生命微生物编程（如孵化器益生菌卵内补充）、减少应激（如降低饲养密度）和垫料管理，以支持有益微生物活性和代谢物合成。

7 在家禽健康和生产中的应用
利用肠道微生物群产生的代谢物为增强家禽韧性、健康和生产提供了可行策略。在增强疾病抵抗力方面，SCFAs通过降低肠道pH、抑制病原体定植和增强屏障完整性，减少对沙门氏菌和大肠杆菌的易感性；色氨酸代谢产生的吲哚衍生物增强黏膜防御；多胺和类细菌素肽具有直接抗菌作用。在支持疫苗反应方面，SCFAs通过促进调节性和效应性T细胞反应增加抗体滴度；微生物产生的维生素（如核黄素和叶酸）促进淋巴细胞增殖，对疫苗诱导免疫至关重要。在缓解热应激和氧化应激方面，丁酸盐在热应激下通过支持紧密连接蛋白减少肠道渗漏；乙酸盐和丙酸盐在应激引起的代谢变化中提供替代能量底物；微生物抗氧化剂（如维生素B代谢物）增强氧化还原平衡并保护免疫细胞。在改善肠道健康和饲料效率方面，SCFAs通过提供能量底物和维持肠道屏障增强营养吸收；氨基酸衍生代谢物调节氮代谢和优化蛋白质利用。在减少抗生素依赖和促进可持续性方面，微生物群来源的代谢物（如SCFAs、胆汁酸衍生物、多胺和吲哚化合物）通过激活受体（如FFAR2/3、HCAR2、FXR和TGR5）调节炎症张力、增强肠道屏障和维持微生物稳态，模拟抗生素生长促进剂的益处，从而减少抗生素使用并支持可持续生产。

8 新兴工具和技术
分析平台、计算生物学和实验模型的最新进展正在改变家禽科学家研究和利用肠道微生物群来源代谢物的方式。组学方法（宏基因组学、宏转录组学、代谢组学、蛋白质组学和转录组学）的多组学整合揭示了微生物群落及其代谢输出，并能够绘制因果宿主-微生物-代谢物网络。无菌和限菌模型为研究微生物及其代谢物对宿主发育、免疫和代谢的直接效应提供了受控框架。生物标志物发现（如丁酸盐、丙酸盐、吲哚-3-乙酸和胆汁酸衍生物）作为非侵入性指标，用于预测肠道健康、饲料效率和免疫能力。机器学习和系统生物学整合复杂的组学、生理学和环境数据集，预测功能结果，支持精准营养设计。

9 未来展望与研究空白
尽管肠道微生物群来源的代谢物对控制家禽免疫代谢至关重要，但该领域仍缺乏标准化方案、定量映射和跨生产系统的验证。研究空白包括：家禽特异性数据有限（需要家禽特异性机制研究确认哺乳动物模型结果）；代谢物测量标准化缺乏（需要开发SCFAs、胆汁酸和氨基酸衍生代谢物的标准化参考方法）；未探索的新代谢物（如多胺、微生物肽和共轭脂肪酸）尚待研究；将微生物组操作整合到精准生产框架中不足；抗生素替代品和可持续生产需要现场验证和成本效益评估；以及风险权衡和安全考虑（如过量丁酸盐可能降低采食量，某些次级胆汁酸和吲哚衍生物可能破坏屏障完整性）。

10 结论
肠道微生物群产生的代谢物已成为家禽免疫代谢的关键调节剂，整合了宿主生理、微生物活性和营养。通过营养和管理干预策略性地调节微生物代谢物为增强鸟类健康和减少对抗生素依赖提供了实用途径。新兴研究工具（如多组学平台、生物标志物发现和机器学习）的整合为靶向操作和监测代谢物驱动的结果提供了前所未有的机会。肠道微生物群来源的代谢物代表了可持续和无抗生素家禽生产的有前景的前沿领域。未来研究应优先考虑家禽特异性机制研究、标准化代谢物定量技术和整合性多组学方法，以将这些机制见解转化为实际的现场应用，增强生产力、福利和环境可持续性。