药物诱发的多囊卵巢综合征：一项基于FAERS数据库的真实世界药物警戒研究

《Frontiers in Endocrinology》：Drug-induced polycystic ovary syndrome: a real-world pharmacovigilance study based on the FAERS database

药物相关多囊卵巢综合征风险研究：基于FDA不良事件报告系统分析发现18种潜在关联药物，其中司坦奇肽（ROR=67.54）和曲安奈德（ROR=62.10）风险最高，需警惕抗癫痫药、抗精神病药等对卵巢功能的影响，建议长期用药女性定期监测内分泌指标。

　　本研究聚焦于药物使用与多囊卵巢综合征（PCOS）之间的潜在联系，旨在通过分析美国食品药品监督管理局（FDA）不良反应报告系统（FAERS）数据库，系统性地评估哪些药物可能增加PCOS的发生风险。PCOS作为一种常见的女性生殖系统内分泌疾病，其影响范围广泛，不仅会对女性的生育能力造成显著影响，还可能增加患糖尿病、动脉粥样硬化、血脂异常及心血管疾病等长期并发症的风险。尽管已有研究表明某些药物可能与PCOS的发生有关，但目前缺乏对药物与PCOS之间关系的全面分析。因此，这项研究具有重要的临床意义，为药物安全评估提供了新的视角和参考依据。

在方法上，研究团队采用FAERS数据库中从2014年第一季度至2024年第四季度的不良事件数据，通过四种统计方法——报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）以及多项目伽马泊松收缩（MGPS）——对药物与不良反应之间的不平衡关系进行了深入分析。这四种方法分别从不同的角度评估药物与特定不良事件的关联性，有助于识别出那些可能显著影响PCOS风险的药物。此外，研究还引入了延迟时间（TTO）分析，用于评估药物使用后PCOS症状的出现时间及其风险特征，为临床观察和干预提供了时间上的参考依据。

研究结果表明，通过不平衡分析共识别出18种可能与PCOS相关的药物，这些药物涵盖了多个类别，包括呼吸系统药物、抗精神病药物、抗癫痫药物以及其他类型的药物。其中，Mecasermin（ROR = 67.54）和Ciclesonide（ROR = 62.10）显示出最高的风险，其次是Valproic acid（ROR = 20.78）和Olanzapine（ROR = 10.27）。这些药物的不良反应最常出现在用药后的360天以上，或者是在用药初期的30天内发生。在对风险最高的三种药物进行延迟时间分析后，发现Olanzapine的中位出现时间为155.5天，Quetiapine为335天，Valproic acid则高达905天。这些时间数据对于理解药物如何影响PCOS的发生过程具有重要价值，也为临床医生在用药时提供了一个观察时间框架。

在数据来源方面，研究使用了FAERS数据库，该数据库包含了大量来自全球的药物不良事件报告，为药物安全性研究提供了丰富的数据支持。在数据预处理过程中，研究团队按照FDA指南对重复报告进行了清理，确保每份报告都唯一且有效。通过对原始数据的提取和整理，研究得以获取详细的患者信息，包括年龄、体重、不良反应发生时间及结果等，这些信息对于分析药物与PCOS之间的潜在关系至关重要。

研究还发现，报告的来源国分布广泛，其中美国和加拿大是报告数量最多的国家。报告的年份趋势显示，随着药物使用的普及和不良事件报告机制的完善，PCOS相关报告的数量逐年上升。报告者中，消费者占据了最大比例（50.53%），其次是医生（20.71%）和医疗专业人员（10.22%）。在年龄分布方面，20至29岁的女性是PCOS报告的主要群体，占比约18.73%。体重分布中，超过100公斤的患者比例较高（7.59%），这与PCOS的典型特征——体重增加和肥胖——相吻合。在不良反应结果方面，大多数报告归类为“其他”（46.90%），其次是“住院”（27.84%），这些数据反映出PCOS在不同严重程度下的表现差异。

从药物分类来看，研究识别出的18种药物主要分为几大类：呼吸系统药物、抗精神病药物、抗癫痫药物、激素类药物、止痛药、抗病毒药物、镇静剂、抗癌药物、认知增强剂和嗜睡药物，以及生长因子类药物。其中，抗精神病药物和抗癫痫药物在风险分类中占据重要位置，显示出较高的ROR值。例如，Valproic acid（ROR = 20.78）和Lamotrigine（ROR = 5.25）在抗癫痫药物中具有较高的风险。尽管这些药物在某些研究中被认为可能与PCOS有关，但具体机制仍需进一步探索。此外，研究还发现，某些抗焦虑药物如Clonazepam（ROR = 12.9）以及止痛药如Tramadol（ROR = 3.88）也与PCOS的发生存在一定的关联性。

在药物使用与PCOS发生时间的关系上，研究团队发现，大多数不良反应发生在药物使用后的360天以上，而部分则在用药初期的30天内出现。这表明药物对PCOS的影响可能具有一定的延迟性，需要在长期用药过程中持续监测。对于风险最高的三种药物，研究进一步分析了它们的中位诱导时间，发现Olanzapine的中位出现时间为155.5天，Quetiapine为335天，Valproic acid则为905天。这些时间数据为临床医生提供了重要的参考，有助于在药物使用过程中识别可能的PCOS风险，并采取相应的干预措施。

此外，研究还探讨了某些药物与PCOS之间的潜在机制。例如，Valproic acid可能通过影响下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴的激素分泌，导致PCOS的发生。它可能干扰促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌，从而影响女性的生殖内分泌系统。同样，Olanzapine可能通过调节IGF1/p-AKT/FOXO1和NF-KB/IL-1β/TNF-α等信号通路，引发胰岛素抵抗和代谢异常，从而增加PCOS的风险。而Budesonide和Ciclesonide作为糖皮质激素类药物，可能通过干扰身体的激素平衡，间接影响PCOS的发生。

然而，研究也指出了一些局限性。首先，由于FAERS数据库依赖于自愿报告，可能存在报告偏差，尤其是对于那些被医疗人员或患者视为轻微或不重要的事件，可能被低估或遗漏。其次，药物与PCOS之间的关联可能受到其他因素的影响，例如合并症或同时使用的药物，这些因素可能掩盖或扭曲药物的真实风险。因此，未来的研究需要结合前瞻性研究、临床数据以及更广泛的患者群体，以进一步验证药物与PCOS之间的关系，并克服现有数据的局限性。

本研究的结果不仅为临床医生提供了药物安全性的参考，也为药物研发和监管机构提供了新的视角。通过系统性地分析药物与PCOS之间的潜在联系，研究团队发现了一些可能具有较高风险的药物，并建议在开具这些药物时，应加强对女性患者的监测，特别是在长期用药的情况下。此外，研究还强调了药物对内分泌系统的影响，这为理解PCOS的发病机制提供了新的线索，并为未来的研究方向提供了指导。

在讨论部分，研究团队进一步探讨了药物与PCOS之间的可能机制。例如，某些药物可能通过影响下丘脑的激素调节功能，间接导致PCOS的发生。研究还指出，PCOS的发生可能与慢性低度炎症有关，而某些药物可能通过影响炎症反应，间接增加PCOS的风险。例如，Montelukast作为白三烯受体拮抗剂，可能通过影响免疫反应和炎症过程，与PCOS的慢性炎症特征相关联。然而，目前尚无明确证据支持这些药物与PCOS之间的直接因果关系，因此需要更多的实验研究来验证这些假设。

同时，研究也指出了药物与PCOS之间可能存在的一些间接关系。例如，某些药物可能通过影响患者的代谢状态，如体重增加、胰岛素抵抗等，间接导致PCOS的发生。这种间接影响使得药物与PCOS之间的关系更加复杂，需要从多角度进行分析。此外，研究还提到，某些药物如Mecasermin可能通过影响IGF-1的活性，进而导致慢性无排卵、胰岛素抵抗和肾上腺雄激素分泌增加，从而表现出PCOS的特征。这些发现为药物对内分泌系统的影响提供了新的理解，并为未来的药物安全性研究提供了方向。

最后，研究团队强调了FAERS数据库在药物安全性研究中的重要性。尽管该数据库存在一定的局限性，如报告偏差和无法建立明确的因果关系，但它仍然是一个宝贵的数据来源，能够帮助识别潜在的药物风险信号。通过结合FAERS数据库的分析结果与未来的临床研究和实验验证，研究人员可以更全面地了解药物对PCOS的影响，并为临床实践提供更加精准的指导。此外，研究还呼吁进一步开展针对这些药物的深入研究，以揭示其与PCOS之间的具体机制，并为药物的合理使用和安全性管理提供科学依据。