临床前阿尔茨海默病和血管生物标志物会改变认知正常成年人的大脑老化过程：一项基于磁共振成像（MRI）的研究

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Preclinical Alzheimer's and vascular biomarkers alter brain aging in cognitively normal adults: a MRI-based study

脑老化与神经退行性疾病预临床生物标志物研究显示，阿尔茨海默病和血管病理标志物显著改变认知正常群体的脑体积随年龄变化模式，前扣带皮质、杏仁核和基底前脑差异显著，性别影响明显，需在脑老化研究中分层分析生物标志物。

　　随着全球人口老龄化的加速，研究大脑老化及其与神经退行性疾病之间的关系变得愈发重要。预计到2035年，全球65岁及以上的人口将达到22亿，这一趋势伴随着多种与年龄相关的疾病发病率的上升，尤其是那些影响大脑健康的问题。随着寿命的延长，了解大脑老化过程以及如何识别其早期迹象，对于开发有效的干预措施和改善老年群体的生活质量具有深远的意义。本文探讨了在认知功能正常的人群中，如何通过分析与阿尔茨海默病（AD）和血管性病理相关的生物标志物，揭示大脑老化模式的变化。

大脑老化是一个复杂的过程，涉及结构、化学和功能层面的多种变化。这些变化可能与认知能力下降相关，表现为记忆力减退、处理速度变慢以及执行功能受损。尽管某些认知变化是正常的衰老现象，但神经退行性疾病的风险也随之增加。阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病之一，其病理特征包括淀粉样蛋白沉积和tau蛋白异常聚集，而血管性病理则可能涉及脑小血管病、微出血和脑梗死等。这些病理因素可能在认知症状出现之前就已经影响了大脑结构和功能。

在当前的研究中，大多数关于大脑老化的工作通常基于认知功能正常的个体进行分析，这可能会忽略那些在认知功能未受影响的情况下，已经存在潜在病理改变的个体。由于这些潜在的病理因素可能对大脑老化模型产生显著影响，因此，本文旨在探讨这些因素如何影响认知正常人群的大脑老化轨迹，并进一步分析不同性别之间的差异。

研究使用了来自欧洲阿尔茨海默病预防纵向队列研究（EPAD LCS）的基线数据，共有1,380名参与者，年龄均在50岁以上。这些参与者根据脑脊液（CSF）生物标志物（包括Aβ42、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白）以及血管性病理（如Fazekas评分和微出血）被划分为五个不同的研究组。通过结构磁共振成像（MRI）测量不同皮层和皮层下区域的体积，并利用Nadaraya-Watson核回归方法对这些体积随年龄的变化进行建模。此外，采用Bootstrap方法和Bonferroni校正的统计检验，评估了各组之间年龄与大脑体积关系的差异。

研究结果显示，与生物标志物阴性组相比，生物标志物阳性组的大脑体积变化存在显著差异，尤其是在内侧颞叶区域，如内嗅皮层和杏仁核。在调整后的统计分析中，这些差异达到了显著水平（p < 0.01）。此外，性别分析表明，男性群体中这些差异更为明显。血管性病理组则表现出不同的影响模式，其变化主要集中在额叶和皮层下区域，而杏仁核的变化并不显著。这表明，不同的病理因素可能影响大脑的不同区域，从而导致不同的老化轨迹。

内嗅皮层在阿尔茨海默病的早期阶段就表现出显著的体积减少，这与病理学和影像学研究结果一致。内嗅皮层作为海马体和新皮层之间的连接枢纽，其功能受损可能会对记忆和空间导航产生深远的影响。在本文的研究中，内嗅皮层的变化在AD组和混合AD/血管组中尤为显著，支持其作为早期检测和监测神经退行性疾病的结构生物标志物的潜力。另一方面，杏仁核的变化在AD组中显著，而在血管性病理组中则不明显，这可能表明杏仁核的体积变化更特异性地与阿尔茨海默病相关。

基底前脑，尤其是梅尔尼特基底核，是大脑中提供胆碱能输入的重要区域。研究表明，基底前脑的退化可能早于皮层萎缩，这使其成为阿尔茨海默病早期检测的一个敏感指标。然而，基底前脑的体积变化是否能够可靠地预测认知功能下降，仍需进一步的纵向研究来验证。此外，血管性病理可能对基底前脑的完整性产生负面影响，例如白质病变和微血管疾病可能与基底前脑体积减少和胆碱能功能受损有关，这可能加剧认知功能的下降，尤其是在同时存在阿尔茨海默病病理的情况下。

血管性病理组表现出不同的影响模式，主要集中在额叶和皮层下区域，而杏仁核的变化则不显著。这种分离现象与结构和功能网络研究的结果一致，表明小血管病可能通过破坏白质通路和基底神经节-丘脑-皮层环路，导致皮层变薄和皮层下体积变化。此外，微出血的分布也反映了不同的病因：额叶和顶叶的微出血通常与脑淀粉样血管病（CAA）相关，而深部或脑干区域的微出血则更常见于高血压引起的微动脉硬化或混合病因。因此，在建模血管性病理负担时，考虑Fazekas评分中的白质高信号（WMH）和深部高信号（DWMH）的亚型可能是必要的。

研究还指出，尽管生物标志物如Aβ42、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白在阿尔茨海默病的早期检测中具有重要意义，但目前的研究仍存在一定的局限性。首先，由于数据是横断面的，因此无法准确追踪个体大脑随时间的变化。这限制了我们对因果关系和未来发展趋势的判断。其次，尽管参与者根据生物标志物进行了分层，但AD组和血管性病理组的样本量相对较小，这可能降低了检测细微差异的统计效力。此外，研究未充分考虑生活方式、教育水平或其他健康状况对大脑结构和抗逆能力的影响。最后，虽然当前的诊断标准和纵向证据表明，tau蛋白阳性（T+）与神经退行性疾病的关联更为紧密，但由于样本量的限制，研究未能对A+组进行T+和T-的细分分析。因此，未来的分析应考虑在更强大的样本基础上，对这些亚组进行进一步研究。

综上所述，本文的研究结果支持通过生物标志物进行分层，以避免在认知正常人群中的年龄-体积关系分析中出现偏差。观察到的模式，如AD组的内侧颞叶变化和血管性病理组的额叶-皮层下变化，与已知的神经病理模型一致。从临床角度来看，这些结果强调了在这些区域出现体积变化的个体应成为监测和早期干预的重点对象，以期延缓或预防症状的出现。然而，由于研究方法和样本的限制，这些发现仍需在未来的纵向研究中得到进一步验证和扩展。