干扰素诱导的跨膜蛋白作为评估冠状动脉疾病和急性心肌梗死诊断及严重程度的生物标志物

《Frontiers in Medicine》：Interferon-induced transmembrane proteins as biomarkers for assessing the diagnosis and severity of coronary artery disease and acute myocardial infarction

冠心病和急性心肌梗死患者血清IFITM1/2/3水平显著升高，与冠状动脉狭窄程度呈正相关，且IFITM3对CAD诊断的特异性达100%。

　　冠状动脉疾病（CAD）和急性心肌梗死（AMI）作为心血管系统的主要病理状态，长期以来都是医学研究和临床实践中的重点。随着对疾病机制的深入探索，识别和开发新的生物标志物成为提高诊断准确性和治疗效果的关键。近年来，干扰素诱导跨膜蛋白（IFITM1/2/3）因其在抗病毒防御和癌症进展中的重要性而受到广泛关注，然而它们在心血管疾病中的作用尚未被充分研究。本研究旨在探讨IFITM1/2/3在CAD和AMI诊断中的潜在价值，并评估其在判断冠状动脉狭窄程度中的能力。

### 研究背景与意义

冠状动脉疾病是全球范围内导致死亡的主要原因之一，其病理基础主要涉及动脉粥样硬化的形成，这一过程包括内皮功能障碍、脂质沉积、炎症反应以及血栓形成等多个复杂环节。疾病的临床表现范围广泛，从稳定的冠状动脉疾病（如心绞痛）到严重的急性事件（如心肌梗死、心力衰竭或猝死）。随着医学技术的进步，心血管疾病的生物标志物研究已成为转化医学领域的重要方向，不仅有助于理解疾病的发病机制，也为治疗决策提供了科学依据。这些生物标志物能够揭示正常生理状态下的分子活动，以及疾病活动和进展过程中的动态变化，为药物研发和疗效评估提供了重要的参考。

IFITM蛋白家族作为一类由干扰素诱导的跨膜蛋白，其在免疫调节、抗病毒防御和疾病发生中的作用已被广泛研究。然而，尽管IFITM1、IFITM2和IFITM3在肿瘤和病毒感染中的角色已被明确，它们在心血管疾病中的功能仍不清晰。一些初步研究已经表明，IFITM蛋白可能与心脏发育和某些心脏疾病（如扩张型心肌病）相关。例如，有研究发现IFITM1和IFITM3在心脏发育过程中表现出高表达，而在某些心力衰竭患者中，这些蛋白的表达与Treg细胞和中性粒细胞失衡相关，提示其在心脏炎症调节中的潜在作用。此外，IFITM1在动脉粥样硬化斑块中的上调也表明其可能参与斑块的形成和进展过程。

基于这些背景，本研究旨在通过临床队列分析，探讨IFITM1/2/3在CAD和AMI诊断中的价值，并进一步评估其在判断冠状动脉狭窄程度中的能力。这一研究不仅能够为心血管疾病的早期识别和风险评估提供新的思路，还可能为未来的精准医疗和治疗策略提供支持。

### 研究方法

本研究采用回顾性队列研究设计，共纳入257名参与者，来自梅州市人民医院，研究时间跨度为2022年至2024年。所有患者均根据纳入和排除标准进行筛选，最终分为三个主要研究组：CAD发现组（149人）、CAD验证组（56人）以及AMI组（52人）。此外，还包括20名健康对照者用于比较分析。研究的排除条件包括急性感染、肿瘤、严重肝肾功能不全、年龄小于18岁或大于75岁，以及临床信息不完整的参与者。健康对照组则排除了有心血管疾病史或系统性疾病史，且未使用可能影响血脂代谢、炎症反应或血压的药物的个体。

在临床数据收集方面，研究人员从医院的电子健康记录系统中提取了参与者的年龄、性别、病史（如高血压和糖尿病）以及实验室检测结果等信息。所有实验室检测均在医院的中心实验室完成，采用标准化操作流程和先进设备进行，以确保数据的准确性和可靠性。此外，为了评估冠状动脉狭窄的严重程度，研究使用了Gensini评分系统，这是一种基于冠状动脉造影结果计算的评分方法，能够定量反映血管阻塞的百分比和部位的权重。

IFITM1/2/3的血清浓度测量采用酶联免疫吸附测定（ELISA）技术，通过标准化的试剂盒和操作流程进行。ELISA是一种高灵敏度、高特异性的检测方法，广泛应用于蛋白质定量分析。在分析过程中，血清样本被稀释至1:2的比例后，通过特定波长（450nm）测量吸光度，并使用CurveExpert1.4软件计算实际浓度。这种定量方法能够为后续的诊断性能评估提供可靠的数据支持。

在统计分析方面，研究使用R语言（版本4.2.2）和GraphPad Prism（版本9.0）进行数据处理和可视化。首先，通过Shapiro-Wilk检验评估数据的正态性。对于正态分布的数据，使用t检验或单因素方差分析（ANOVA）进行比较；对于非正态分布的数据，则采用Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis H检验。分类变量则通过卡方检验进行分析。为了评估IFITM蛋白水平与Gensini评分之间的相关性，采用Spearman秩相关分析。诊断性能的评估则通过接收者操作特征（ROC）曲线进行，计算出各蛋白的曲线下面积（AUC）及其95%置信区间，并通过最大化Youden指数确定最佳截断值。为了确保结果的稳健性，研究将发现组中建立的诊断模型和截断值应用于独立的验证组，以验证其在实际临床应用中的可行性。

### 研究结果

研究结果显示，CAD患者与健康对照组相比，血清中的IFITM1/2/3水平显著升高（p < 0.001）。这一发现表明，IFITM蛋白可能在CAD的发生和发展过程中发挥重要作用。进一步的ROC曲线分析显示，IFITM1、IFITM2和IFITM3在CAD诊断中表现出极高的准确性。其中，IFITM1的AUC为0.9375，灵敏度为95%，特异度为81.25%；IFITM2的AUC为0.8984，灵敏度为90%，特异度为75%；而IFITM3的AUC达到1.000，灵敏度为97.5%，特异度为100%。这些结果表明，IFITM3在CAD诊断中具有最佳的区分能力，而IFITM1和IFITM2也表现出良好的诊断性能。

此外，研究还发现IFITM蛋白水平与Gensini评分之间存在显著的正相关（p < 0.0001）。Gensini评分越高，表明冠状动脉狭窄程度越严重，IFITM蛋白水平也随之升高。这一趋势表明，IFITM蛋白的表达可能与动脉粥样硬化斑块的负荷程度密切相关，提示其在疾病进展中的潜在作用。进一步的ROC曲线分析显示，IFITM蛋白在区分低和高狭窄程度患者方面也表现出较强的判别能力，AUC值达到0.8，说明其在评估CAD严重程度方面具有重要价值。

在AMI患者中，研究发现IFITM1/2/3的血清浓度进一步升高，相较于CAD患者和健康对照组（p < 0.0001）。其中，IFITM1在AMI合并心力衰竭（AMI-HF）患者中的表达显著高于AMI非心力衰竭（AMI-nonHF）患者（p = 0.003）。这一结果提示，IFITM1可能在AMI后的心力衰竭发展中扮演关键角色，而IFITM2和IFITM3则可能更广泛地参与急性冠状动脉综合征的病理机制。这些发现不仅表明IFITM蛋白在急性心血管事件中的重要性，也为未来研究其在心力衰竭进展中的具体作用提供了方向。

### 研究结论与展望

综上所述，本研究揭示了IFITM1/2/3在CAD和AMI诊断中的潜在价值。这些蛋白不仅能够有效区分CAD患者与健康个体，还与冠状动脉狭窄程度密切相关，提示其在疾病严重程度评估中的应用前景。特别是IFITM3表现出近乎完美的诊断性能，而IFITM1则在AMI合并心力衰竭患者中表现出独特的上调特征，这可能与其在心力衰竭中的特定功能有关。

然而，本研究也存在一定的局限性。首先，由于是单中心研究，样本可能偏向于具有更严重或复杂病情的患者，这在一定程度上限制了研究结果的普遍适用性。其次，回顾性研究设计虽然适用于初步探索，但难以建立因果关系，因此需要进一步的前瞻性研究来验证IFITM蛋白在CAD和AMI中的实际诊断价值。此外，尽管研究控制了部分临床变量，但仍可能存在未测量的混杂因素，如详细的药物使用情况、生活方式因素等，这些因素可能影响IFITM的表达水平和疾病状态。最后，样本量相对较小，尤其是在验证组中，因此需要更大规模的多中心研究来增强结论的可信度。

基于上述研究结果，IFITM蛋白可能成为CAD和AMI诊断的新工具。它们不仅能够提供非侵入性的血液检测方法，还能够帮助医生更准确地评估疾病的严重程度，从而制定更个性化的治疗方案。此外，IFITM蛋白在免疫炎症通路中的潜在作用，也为探索其在心血管疾病中的治疗靶点提供了新的思路。未来的研究可以进一步探讨IFITM蛋白在不同心血管疾病亚型中的表达差异，以及它们在疾病进展和预后中的具体机制。这不仅有助于完善心血管疾病的生物标志物体系，还可能推动新型治疗策略的发展，为患者带来更好的临床结局。