综述：视神经脊髓炎谱系障碍中的细胞疗法

《Frontiers in Neurology》：Cellular therapy in neuromyelitis optica spectrum disorder

NMOSD是一种以视神经和脊髓炎症为特征的神经免疫疾病，现有免疫抑制疗法无法根治。细胞治疗通过调节免疫系统或直接修复神经组织成为新方向，包括造血干细胞移植（AHSCT）、间充质干细胞（MSCs）及CAR-T细胞疗法，但存在免疫排斥、安全性及疗效差异等挑战。

　　神经视神经脊髓炎谱系障碍（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder，简称NMOSD）是一种严重的神经免疫性疾病，其特点是反复发作的炎症反应，导致神经系统的进行性损伤。这种疾病在医学界有着深远的影响，因为其带来的不仅是身体上的痛苦，还有心理压力以及沉重的经济负担。目前，虽然免疫抑制疗法在一定程度上可以减少复发次数，但它们无法实现彻底的治愈。因此，寻找新的治疗方法成为医学研究的重点之一。

NMOSD最早由Eugène Devic于1894年描述，并在历史上被称为Devic病。这种疾病主要影响视神经和脊髓，导致视力丧失、运动功能障碍等严重后果。由于其地理分布不均，不同地区的患病率存在显著差异。例如，在非洲地区，该疾病的患病率较高，而在白种人群中则相对较低。此外，该疾病的发病年龄也有所不同，成人患病率范围在0.34至10每10万人之间，而儿童群体的患病率则为0.06至0.22每10万人。值得注意的是，女性患病率是男性的2.3至7.6倍，这可能与性别相关的免疫机制有关。

NMOSD的复发不仅对患者的生活质量造成严重影响，还给家庭和社会带来巨大的经济负担。当前的治疗手段主要依赖于免疫抑制药物，如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、依珠单抗和萨特拉珠单抗。这些药物虽然在一定程度上能够抑制免疫反应，减少复发，但它们的作用机制通常是通过抑制特定的免疫细胞或炎症通路，而不是从疾病的根源进行干预。因此，很多患者即使遵循治疗方案，仍然无法完全避免复发，甚至有近一半的患者在治疗期间出现一次或多次复发。

基于上述问题，科学家们开始探索细胞疗法作为一种新型治疗策略。细胞疗法的原理在于通过调节免疫细胞的功能或重新组织免疫系统，达到治疗疾病的目的。这一领域近年来取得了显著进展，尤其是在自体造血干细胞移植（Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation, AHSCT）和基因工程改造的嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cells, CAR-T）疗法方面。这些疗法不仅为NMOSD患者提供了新的希望，也为其他免疫相关疾病的研究奠定了基础。

自体造血干细胞移植（AHSCT）是一种通过清除体内异常细胞并重新建立健康免疫系统来治疗疾病的手段。该疗法利用放射治疗或化学治疗去除患者的异常免疫细胞，然后将自体造血干细胞重新输入体内，以恢复正常的造血和免疫功能。这种方法在多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）等免疫性疾病中已经显示出一定的疗效，尤其是在防止复发和减轻疾病严重程度方面。在NMOSD患者中，AHSCT也表现出一定的治疗潜力，能够改善残疾程度，减少复发，并在某些情况下使患者摆脱长期的免疫抑制治疗。然而，AHSCT仍然存在一些挑战，如治疗后的免疫系统重建过程尚未完全明确，以及可能出现的并发症，如发热、感染、血细胞减少和继发性自身免疫疾病等。

除了AHSCT，间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）也是一种备受关注的细胞疗法。MSCs具有强大的分化能力、自我更新潜力以及通过分泌细胞因子和释放外泌体来调节免疫反应的功能。这些特性使得MSCs在治疗NMOSD方面具有广阔的应用前景。例如，脐带来源的间充质干细胞（Human Umbilical Cord-derived Mesenchymal Stem Cells, hUC-MSCs）已被证明在NMOSD患者中能够改善临床症状，同时具备良好的安全性和可行性。一项长达十年的纵向随访研究显示，hUC-MSCs通过静脉和鞘内联合给药的方式，能够在不引起严重不良反应的情况下有效治疗NMOSD。此外，hUC-MSCs还能分泌MFGE8，这种蛋白通过与星形胶质细胞上的ITGB3受体结合，抑制免疫介导的NF-κB激活，减少促炎因子的释放，从而保护运动神经元并改善运动功能。

相比之下，骨髓来源的间充质干细胞（Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells, BM-MSCs）在NMOSD治疗中也展现出一定的潜力。BM-MSCs能够通过调节T细胞辅助细胞（T follicular helper cells, Tfh）和抑制促炎细胞因子如IL-6和IL-21，实现神经保护。然而，从NMOSD患者自身骨髓中提取的BM-MSCs往往表现出较低的增殖能力和较快的衰老速度，这限制了其在临床中的应用。此外，异体BM-MSCs可能缺乏免疫特权，从而引发体液免疫和细胞免疫反应，导致治疗相关并发症。因此，如何优化BM-MSCs的来源和治疗方式，成为未来研究的重要方向。

尽管MSCs疗法在NMOSD治疗中表现出一定的优势，但其临床转化仍面临诸多挑战。例如，MSCs的免疫兼容性、稳定性、异质性、分化能力和迁移效率都是需要解决的问题。此外，系统性输注MSCs可能导致严重的不良反应，如血栓形成和栓塞，特别是来源于非骨髓的MSCs。因此，如何在确保安全性的前提下，提高MSCs的治疗效果，是当前研究的重点。

近年来，科学家们还探索了基因工程改造的MSCs（CAR-MSCs）作为一种新型疗法。通过在MSCs中引入嵌合抗原受体，CAR-MSCs能够增强其免疫抑制功能，同时保持细胞的原始表型和安全性。这一方法在小鼠模型中显示出良好的治疗效果，为MSCs在神经免疫疾病中的应用提供了新的思路。然而，CAR-MSCs的临床转化仍需进一步研究，特别是在人类患者中的安全性和有效性方面。

除了MSCs，其他类型的干细胞疗法也在探索中。例如，神经干细胞（Neural Stem Cells, NSCs）能够分化为少突胶质细胞，从而促进轴突髓鞘化和神经再生。在NMOSD的小鼠模型中，CFHR1修饰的NSCs能够通过抑制补体级联反应，特别是膜攻击复合物（Membrane Attack Complex, MAC）的形成，来减轻炎症浸润和免疫介导的星形胶质细胞损伤。然而，NSCs在临床中的应用仍面临诸多挑战，包括长期治疗效果的可持续性和生物安全性评估。

同样，少突胶质细胞前体细胞（Oligodendrocyte Progenitor Cells, OPCs）也因其在髓鞘再生中的潜力而受到关注。OPCs能够分化为少突胶质细胞，并参与髓鞘的修复过程。然而，OPCs在NMOSD中的临床应用尚未得到充分验证，可能受到血清因子干扰和年龄相关疗效变化的影响。

综上所述，细胞疗法在NMOSD的治疗中展现出巨大的潜力。然而，要实现其临床应用，还需要克服一系列挑战，包括免疫系统重建的机制、治疗的安全性、细胞的持久性和功能稳定性，以及不同患者亚群之间的治疗异质性。未来的研究应更加注重多中心的随机对照试验，以获取更全面的数据支持。同时，应加强对治疗相关不良反应的评估，尤其是细胞疗法可能带来的非靶向效应和细胞因子释放综合征。此外，还需要进一步探索不同细胞类型在NMOSD治疗中的具体作用机制，以期找到更有效的治疗策略。细胞疗法的不断发展不仅为NMOSD患者带来了新的希望，也为其他免疫相关疾病的治疗提供了重要的研究方向。