综述：糖尿病足溃疡临床试验的方法学概览：关于设计、实施和报告的综述

《Frontiers in Endocrinology》：Methodological panorama of clinical trials for diabetic foot ulcers: a scope review of design, implementation and reporting

糖尿病足溃疡（DFU）临床研究设计存在样本量小、随访不足、评估指标不全面等问题，需优化研究方法和结局指标以提高证据质量。

　　糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病患者面临的重要健康问题之一，其不仅严重影响患者的生活质量，还给全球医疗系统带来巨大的经济负担。作为一种慢性代谢性疾病的并发症，DFU的发病率在全球范围内约为6.3%，并且约有25%的糖尿病患者在其一生中会经历足溃疡。值得注意的是，这些溃疡在一年内复发率高达42%，而在五年内可高达65%。由于DFU的复杂性和严重性，大多数患者最终难以治愈，甚至需要进行截肢手术，从而丧失正常的行走能力，进一步影响其生活质量。在非创伤性下肢截肢中，约有85%的病例与糖尿病足有关，这凸显了DFU对公共健康和医疗资源的巨大挑战。

DFU的形成与多种因素密切相关，包括高血糖环境、生物膜、炎症因子、神经病变和血管损伤等。近年来，针对DFU的临床试验数量显著增长，研究者们尝试了多种干预措施，如皮肤移植、组织替代产品、敷料、干细胞治疗、生长因子、血小板产品、氧气疗法、血管生成促进剂以及中草药等。这些干预手段在一定程度上改善了患者的预后，但目前仍存在诸多问题，如研究设计不规范、缺乏对基础治疗的系统性研究、随访周期过短等，导致临床证据的科学性和适用性受到限制。因此，如何优化DFU的临床试验设计，提高治疗效果和预后评估的准确性，成为当前研究的重要方向。

本研究通过检索ClinicalTrials、ChiCTR和PubMed数据库，对近年来关于DFU的临床试验进行了系统分析。检索结果表明，自2005年以来，DFU相关研究的数量呈现出快速上升的趋势。在2001年至2025年间，共有10,679条记录被筛选，最终纳入527项临床试验。其中，美国和中国是DFU研究的主要贡献者，分别占总研究数的37.57%和19.36%，两国研究合计占比达到55.98%。尽管欧洲和中东等地区也有所参与，但其研究数量相对较少，显示出DFU研究在地域分布上的不平衡。此外，研究数量在2023年达到高峰，但2025年的数据略有下降，这可能与研究纳入的截止时间有关。

从干预方法的分布来看，皮肤移植和组织替代产品是最常见的治疗手段，占研究总数的17.84%。这表明这些生物工程治疗方法在临床实践中逐渐受到重视，并成为DFU治疗的重要组成部分。其次，敷料产品的应用也较为广泛，占13.47%，因其操作简便、功能多样，能够有效调节创面微环境，提高愈合效率。而物理治疗、干细胞疗法、生长因子和血小板产品等新兴疗法虽然具有一定研究热度，但总体占比相对较低。相比之下，足部减压治疗（如使用减压装置）的研究数量明显不足，仅有21项（3.98%）。这一现象与临床指南中对减压治疗的推荐相悖，也反映出当前临床研究对基础治疗策略的关注度不够，存在明显的创新偏好。

在研究对象的特征方面，研究结果显示，当前DFU临床试验在糖尿病类型分类上存在严重不足。约有45.35%的研究仅笼统地包括1型或2型糖尿病患者，而44.21%的研究甚至没有明确区分糖尿病类型，仅以“糖尿病患者”作为纳入标准。相比之下，仅有10.44%的研究明确限定为2型糖尿病患者。这一问题对研究结果的科学性和可重复性构成重大挑战，因为1型和2型糖尿病在病理机制、疾病进展和并发症发生率上存在显著差异。将这两种不同类型患者混在一起研究，不仅影响了干预措施效果的评估，还可能掩盖某些特定人群中的关键信号。

在溃疡分级方面，Wagner分级系统是最常用的评估工具，占研究总数的40.61%。然而，这种分级方法主要关注溃疡深度，忽略了缺血和感染等关键因素，这些因素在DFU的预后评估中具有重要作用。相比之下，University of Texas分级系统在研究中的应用相对较少，仅占13.28%。该系统不仅考虑溃疡深度，还综合评估了感染和缺血情况，为制定个体化治疗方案提供了更全面的依据。因此，研究者在设计临床试验时，应根据研究目的选择合适的分级系统，并在研究报告中明确其应用方法，以提高研究的科学性和可比性。

在一般状况评估方面，研究显示出明显的不平衡。尽管血糖控制是当前研究中最关注的指标，但其他实验室检查指标和体格检查的描述则相对较少。这种偏倚不仅限制了对DFU患者整体健康状况的全面评估，也影响了干预措施效果的准确判断。此外，研究中对患者营养状况、运动行为等基础治疗措施的评估也较为薄弱，仅有9项研究涉及营养干预，14项涉及运动疗法。这种忽视使得研究难以全面反映DFU治疗的多维效果，进而影响了临床决策的科学性。

在研究设计方面，当前DFU临床试验呈现出一定的特点。首先，研究样本量普遍较小，其中样本量小于或等于50的研究占46.49%，51至100人的研究占24.48%。仅有4.74%的研究样本量超过300人，显示出临床研究在规模上的局限性。小样本量的研究在统计学上往往缺乏足够的效力，难以检测出干预措施对关键硬终点（如截肢）的微小但临床意义重大的影响。其次，研究随访周期普遍较短，仅有2.09%的研究随访时间超过一年，而42.31%的研究随访时间在12周以内。这种随访周期的不足使得研究难以准确评估DFU治疗的长期效果，特别是高复发率的预测和干预措施的预防能力。因此，未来的临床研究应更加注重大规模、长周期的试验设计，以提高研究结果的临床适用性和推广价值。

在研究设计的盲法应用方面，结果显示当前研究存在明显的不足。约45.73%的研究采用了开放标签设计，而仅14.23%的研究采用了双盲设计。这表明，尽管盲法是提高研究客观性和减少偏倚的重要手段，但在DFU临床试验中应用并不广泛。部分研究采用了单盲、三盲或四盲设计，但整体而言，盲法的实施率较低，可能导致研究结果受到主观偏倚的影响。此外，单中心研究仍占主导地位（53.51%），而多中心研究仅占41.37%。这种单中心研究的集中趋势不仅限制了研究的广泛适用性，还可能影响研究结果的可推广性。因此，加强多中心合作，提高研究的代表性和可重复性，将是未来DFU临床研究的重要方向。

在研究结果的评估方面，当前研究存在严重不足。主要结局指标中，溃疡愈合率和创面面积变化是最常见的评估内容，分别占33.78%和32.83%。然而，溃疡愈合时间这一具有重要临床意义的指标仅占10.44%，而截肢事件这一关键硬终点仅占1.71%。这反映出研究者在评估DFU治疗效果时，往往更关注短期指标，而忽视了长期预后和关键硬终点。此外，治疗成本、药物耐药性等经济和安全相关指标的评估也相对不足，仅有1.90%的研究涉及治疗成本，4.74%的研究涉及药物耐药性。这种忽视导致研究结果难以全面反映DFU治疗的真实效益，也限制了其在临床实践中的应用价值。

综上所述，当前DFU临床试验在研究设计、干预策略和结果评估方面均存在显著的不足。研究数量虽然有所增长，但方法学质量参差不齐，干预措施多样化的同时也缺乏系统的比较和验证。此外，研究对象的定义模糊，缺乏对糖尿病类型和溃疡特征的细致分类，这不仅影响了研究结果的科学性和可重复性，也限制了临床证据的整合与应用。因此，未来的研究应更加注重方法学质量的提升，加强多中心合作，扩大样本规模，延长随访周期，并采用更加全面和标准化的结局指标，以构建高质量的临床证据体系，为DFU的治疗和管理提供更有力的科学支持。