综述：突破血脑屏障：针对胶质瘤的靶向递送策略

《Frontiers in Pharmacology》：Overcoming the blood-brain barrier: targeted delivery strategies for gliomas

胶质瘤治疗面临血脑屏障和肿瘤异质性双重挑战。新型药物递送系统如纳米载体（脂质体、聚合物、蛋白、无机颗粒）通过被动/主动靶向、基因递送及物理方法（超声波、光动力疗法）增强药物递送效率。尽管纳米载体在靶向性和递送效率上取得进展，但仍面临规模化生产、生物安全性和个体化治疗难题，未来需结合多模态策略与人工智能优化疗效。

　　脑胶质瘤是中枢神经系统中最常见且最具致命性的原发性脑肿瘤之一，其治疗面临两大主要障碍：血脑屏障（BBB）的阻隔作用和肿瘤的高度异质性。近年来，针对新型药物递送系统的深入研究为胶质瘤治疗带来了新的希望。本文系统阐述了新型药物递送系统在胶质瘤治疗中的研究进展，包括多种纳米载体、靶向递送策略以及基因治疗药物递送系统。同时，分析了这些技术的优势与挑战，并展望了其未来发展方向，旨在为优化胶质瘤治疗药物递送系统提供参考。

### 一、胶质瘤治疗的现状与挑战

胶质瘤来源于胶质细胞，是成人中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤。根据2021年世界卫生组织（WHO）对中枢神经系统肿瘤的分类，弥漫性胶质瘤被划分为IDH突变型星形细胞瘤（WHO 2-4级）、IDH突变型且1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤（WHO 2-3级）以及IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM，WHO 4级）等不同类型。胶质瘤的临床治疗通常包括手术切除、放射治疗和化学治疗等多种手段。然而，由于胶质瘤具有侵袭性生长的特点，且肿瘤边界模糊，完全切除极为困难。此外，血脑屏障（BBB）和血肿瘤屏障（BTB）的存在严重阻碍了抗肿瘤药物进入大脑，导致胶质瘤治疗进展缓慢。

血脑屏障是一种高度选择性的屏障结构，由脑毛细血管内皮细胞组成，其紧密连接、缺乏裂孔以及高度表达的外排转运蛋白（如P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白）等特性，使得约98%的小分子药物和几乎所有大分子药物难以穿透该屏障进入脑实质。此外，胶质瘤可能诱导形成血肿瘤屏障，进一步加剧药物递送的难度。因此，开发高效的药物递送系统，突破BBB和BTB的限制，实现药物在肿瘤部位的有效富集，成为提升胶质瘤治疗效果的关键。

### 二、胶质瘤治疗中的主要挑战

#### 2.1 血脑屏障与血肿瘤屏障的限制

血脑屏障是药物递送过程中最大的障碍之一。其内皮细胞通过紧密连接结构，限制了药物的跨膜运输。此外，BBB表面还存在多种外排转运蛋白，这些蛋白能够将药物迅速排出，降低其在脑内的浓度。即便某些药物能够穿越BBB，但到达肿瘤部位的药量仍然极为有限，难以达到有效的治疗浓度。而血肿瘤屏障虽然在某些方面具有较高的通透性，但其结构和功能异常导致通透性分布不均，使得药物在肿瘤组织中的分布也变得不均匀。同时，BTB仍保留了BBB的一些屏障特性，进一步增加了药物递送的难度。

#### 2.2 肿瘤异质性的影响

胶质瘤的高度异质性是治疗中的另一个重要挑战。这种异质性体现在分子特征、生物学行为以及对治疗的反应上，不同患者、同一肿瘤的不同部位以及肿瘤细胞的不同亚群之间可能存在显著差异。这使得单一的治疗方案难以对所有肿瘤细胞产生效果，容易导致肿瘤复发和耐药性的发展。因此，治疗方案需要具备高度的个体化和精准性，以应对肿瘤异质性带来的复杂性。

#### 2.3 传统治疗药物的局限性

传统化疗药物如替莫唑胺（temozolomide）虽然在一定程度上能够抑制肿瘤细胞的生长，但缺乏靶向性，容易对正常脑组织造成毒性作用。长期使用还会导致肿瘤细胞对药物产生耐药性，降低治疗效果。此外，一些新型治疗药物，如基因治疗药物和免疫治疗药物，尽管具有较高的疗效和特异性，但在药物递送方面仍存在较大困难，难以有效到达肿瘤细胞以发挥其作用。

### 三、新型药物递送系统的进展

#### 3.1 纳米载体

纳米载体是当前药物递送系统研究的重点方向之一。这类载体具有良好的生物相容性、生物降解性和低免疫原性，能够有效封装和保护药物，提高其稳定性和溶出率。常见的纳米载体包括脂质体、聚合物纳米颗粒、蛋白纳米载体和无机纳米颗粒等。

**3.1.1 脂质体**
脂质体是一种由磷脂和其他脂质材料构成的囊泡结构，具有良好的生物相容性和可调的物理化学性质。通过表面修饰，如添加聚乙二醇（PEG）形成PEG修饰的脂质体，可以延长其在血液中的循环时间，减少被单核吞噬细胞系统清除。此外，通过引入靶向配体（如甘露糖或转铁蛋白）可增强脂质体对肿瘤细胞或BBB的识别能力，从而实现精准递送。然而，脂质体的临床转化仍面临诸多挑战，包括生产过程复杂、批次间一致性难以保证，以及其在体内代谢路径和安全性方面的研究尚不充分。

**3.1.2 聚合物纳米颗粒**
聚合物纳米颗粒是由合成或天然聚合物制成的纳米级颗粒，具有良好的稳定性和可控的释放特性。常见的合成聚合物包括聚乳酸（PLA）、聚γ-谷氨酸（PGA）及其共聚物聚乳酸-羟基乙酸（PLGA），而天然聚合物则包括壳聚糖和明胶。通过调节纳米颗粒的大小、形状和表面电荷，可以优化其在肿瘤部位的富集能力。例如，PLGA纳米颗粒可以通过表面修饰实现靶向递送，而壳聚糖纳米颗粒则可通过静电相互作用负载带负电荷的药物或生物大分子。然而，这些纳米颗粒在临床转化过程中仍需克服生产成本高、储存稳定性差以及潜在免疫原性等问题。

**3.1.3 蛋白纳米载体**
蛋白纳米载体因其良好的生物相容性、低免疫原性和精确的结构而受到关注。例如，人类重链铁蛋白（HFn）作为一种天然的蛋白纳米载体，已被广泛研究用于靶向递送。HFn能够通过转铁蛋白受体（TfR1）介导的靶向机制，实现对肿瘤细胞的高效识别和内化。通过内部带正电的HFn变体（HFn+ NPs）可有效解决铁蛋白递送siRNA时的溶酶体逃逸问题。尽管HFn2在实验中表现出最高的基因沉默效率，但其在临床转化过程中仍面临生产成本高、储存稳定性差以及潜在免疫反应等挑战。

**3.1.4 无机纳米颗粒**
无机纳米颗粒，如金纳米颗粒、银纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒和磁性纳米颗粒，因其独特的物理化学性质而展现出在药物递送方面的应用潜力。金纳米颗粒具有良好的生物相容性和表面可修饰性，可用于光热治疗或作为药物载体。磁性纳米颗粒则可通过外部磁场引导其在肿瘤部位聚集，实现靶向递送，并可用于磁共振成像（MRI）以实时监测药物的分布情况。然而，无机纳米颗粒在临床转化过程中仍需解决长期安全性数据不足、潜在生物累积风险以及大规模生产中的质量控制问题。

#### 3.2 靶向递送策略

**3.2.1 被动靶向**
被动靶向主要依赖于肿瘤组织的增强渗透和滞留效应（EPR效应）。由于肿瘤血管的结构异常，其内皮细胞之间的间隙较大，使得纳米载体能够通过这些间隙进入肿瘤组织。同时，肿瘤区域淋巴引流功能受损，导致纳米载体在肿瘤组织中滞留时间较长，从而实现被动富集。EPR效应受纳米载体的大小、形状、表面电荷和疏水性等因素影响，通常在10–200纳米的范围内效果最佳。然而，EPR效应在不同肿瘤微环境中表现不一，且纳米载体可能在非肿瘤组织中积累，导致潜在的毒性作用。

**3.2.2 主动靶向**
主动靶向则是通过在纳米载体表面修饰特定的靶向配体，使其能够与肿瘤细胞或BBB上的特定受体结合，实现精准递送。常见的靶向配体包括肽、抗体和适配体。肽类配体具有分子量小、免疫原性低和易于合成等优点，可显著提高纳米载体在脑内和肿瘤部位的富集能力。抗体虽然具有高特异性和亲和力，但其分子量较大可能影响纳米载体的药代动力学特性，并可能引发免疫反应。适配体作为一种单链核酸分子，可通过体外筛选技术获得，具有高亲和力、高特异性和易于修饰等优势，展现出在主动靶向递送中的广阔前景。

#### 3.3 基因治疗药物递送系统

基因治疗为胶质瘤的治疗提供了新的策略，例如通过递送小干扰RNA（siRNA）、短发夹RNA（shRNA）或质粒DNA等手段，实现对肿瘤相关基因的沉默或调控。然而，基因治疗药物通常为大分子物质，携带负电荷，容易被核酸酶降解，且难以穿透细胞膜和BBB。因此，其治疗效果高度依赖于高效的药物递送系统。目前，脂质体、聚合物纳米颗粒和蛋白纳米载体等已被广泛用于基因治疗药物的封装和保护。其中，带正电的脂质体能够通过静电作用与带负电的siRNA或DNA结合，形成脂质纳米复合物，从而保护核酸免受降解。同样，带正电的聚合物和工程化的蛋白纳米载体也可通过静电相互作用实现基因药物的负载。尽管非病毒载体在安全性方面具有优势，但其转染效率仍需进一步提高。

#### 3.4 渗透性血脑屏障开放技术

除了对纳米载体本身的靶向修饰，一些物理方法也可用于打开血脑屏障，从而实现药物的跨屏障递送。其中，渗透性血脑屏障开放（OBBBO）技术是一种具有前景的非侵入性方法。该技术通过动脉内注射高渗溶液，诱导血脑屏障的暂时性开放，使药物能够更有效地进入大脑。例如，将25%甘露醇与4%氯化钠结合使用，可显著增强BBB的通透性，同时在小鼠实验中表现出良好的安全性。然而，这种方法的非选择性开放可能允许有害物质进入大脑，且开放窗口时间较短，限制了其应用范围。因此，将该技术与精心设计的纳米药物递送系统及影像引导技术相结合，形成一个完整的“开放-递送-监测”闭环系统，是未来发展的方向之一。

#### 3.5 新兴的物理与机械屏障开放策略

相较于传统的生化方法，新兴的物理和机械策略通过外部物理场产生的机械力直接作用于血脑屏障，实现其暂时性开放。这类方法具有高时空精度、可逆的开放效果以及不依赖特定细胞受体或通路等优势，为中枢神经系统药物递送开辟了新的路径。

**3.5.1 聚焦超声技术**
聚焦超声技术（FUS）结合微泡介导的超声波（Mb-FUS）是一种非侵入性的BBB开放方法。该技术通过静脉注射微泡，随后在特定脑区使用聚焦超声波刺激微泡的振荡，从而诱导血管内皮细胞的机械拉伸和信号通路激活，使BBB暂时性开放。结合磁共振成像（MRI）引导的聚焦超声技术（MRgFUS），该方法可在毫米级精度下实现BBB的开放，并已被广泛应用于阿尔茨海默病和帕金森病的临床研究。此外，FUS还可与化疗药物或靶向纳米药物结合使用，以提高药物在肿瘤部位的积累效率。

**3.5.2 对流增强药物递送**
对流增强药物递送（CED）是一种侵入性的局部给药技术。通过在肿瘤腔或脑实质中植入导管并持续缓慢输注药物，可产生“对流”效应，使药物在组织间隙中广泛且均匀分布。CED技术能够绕过血脑屏障，将高浓度药物直接输送到靶区，特别适用于大分子药物的局部治疗。尽管该技术已在恶性胶质瘤的临床研究中得到广泛应用，但早期研究缺乏对药物在脑内分布的实时监测手段，难以及时调整输注参数以确保完全覆盖靶区。随着影像引导技术的成熟，目前的剂量递增临床试验已采用MRI引导的立体定向CED技术，实现了真正意义上的个性化药物递送。

**3.5.3 激光间质热疗**
激光间质热疗（LITT）是一种微创的肿瘤消融技术。在能量参数低于造成不可逆组织凝固坏死的情况下，LITT产生的亚致死性热能可以暂时破坏照射区域的血脑屏障结构，为后续药物递送创造机会。这种热效应可能通过影响紧密连接蛋白或细胞骨架，实现血脑屏障的开放，从而为后续治疗提供窗口期。

**3.5.4 光动力疗法**
光动力疗法（PDT）利用光敏剂和特定波长的激光照射，产生反应性氧物种（ROS），从而杀死肿瘤细胞。研究表明，在低剂量PDT条件下，ROS的产生可引发血管内皮细胞的炎症反应和紧密连接的重组，使血脑屏障暂时性开放，而不引起广泛的细胞死亡。这种窗口期为后续化疗药物、靶向治疗或纳米药物的递送提供了机会。例如，PDT可作为初始干预手段，随后通过静脉注射光敏剂并进行局部光照射诱导BBB开放，再给予主流化疗药物或靶向纳米药物。这种“先开门，再递送”的策略可显著增强药物在肿瘤部位的积累，实现协同治疗效果。然而，未来仍需优化光照参数和光敏剂剂量，以在打开BBB和避免永久性血管损伤之间取得平衡，同时解决光在深部脑组织中的穿透问题。

### 四、挑战与前景

尽管新型药物递送系统在胶质瘤治疗中取得了显著进展，但其临床转化仍面临诸多挑战。首先，纳米载体的大规模制备和质量控制是亟需解决的问题。其次，纳米载体在体内的长期安全性和生物效应尚未完全明确，可能存在聚集或异常代谢的风险。此外，尽管已有多种靶向策略被提出，但在实际应用中实现完全精准的靶向递送仍然困难，药物在非靶区的分布可能引发毒性反应。最后，由于胶质瘤的高度异质性，单一的药物递送系统和治疗方案可能难以满足所有患者的需求。

未来的研究方向可能包括以下几个方面：一是进一步优化纳米载体的设计，开发更智能、高效的递送系统，如响应型纳米载体，可根据肿瘤微环境的变化实现精准的药物释放和靶向递送；二是深入研究纳米载体与生物系统之间的相互作用机制，明确其在体内的代谢路径和长期安全性，为临床应用提供坚实的理论基础；三是探索多模式治疗策略，将药物递送系统与免疫治疗、光热治疗和放射治疗等手段相结合，以实现协同治疗效果，提高胶质瘤的治疗效果；四是利用人工智能和大数据技术，实现针对胶质瘤患者的个性化治疗，根据肿瘤的分子特征和个体差异，制定最适合的药物递送方案和治疗策略。

### 五、结论

胶质瘤治疗中的药物递送难题严重制约了治疗效果的提升。新型药物递送系统的开发，尤其是基于纳米技术和靶向策略的研究，为解决这一问题提供了新的思路和方法。纳米载体、靶向递送策略以及基因治疗药物递送系统在提高药物溶解性、稳定性、突破血脑屏障和实现肿瘤靶向递送方面展现出独特的优势。然而，这一领域仍面临诸多挑战，包括大规模生产、长期安全性、靶向精度和个性化治疗等方面的问题。随着研究的不断深入和技术的持续创新，相信新型药物递送系统将在胶质瘤治疗中取得革命性突破，显著改善患者的预后和生活质量。