综述：癌症干细胞与髓系来源的抑制细胞之间的相互作用：对肿瘤进展和免疫治疗的影响

《Frontiers in Immunology》：Crosstalk between cancer stem cells and myeloid-derived suppressor cells: implications for tumor progression and immunotherapy

CSCs与MDSCs通过分泌免疫抑制因子、调控代谢通路及招募免疫细胞形成协同网络，驱动肿瘤免疫逃逸和耐药。CSCs通过Wnt/Notch/STAT3等通路维持干性并激活MDSCs，后者通过耗竭T/NK细胞功能、重塑免疫微环境促进肿瘤进展。治疗需同时靶向CSCs干性维持和MDSCs免疫抑制功能，如IRF8调控、CXCL1/2抑制及代谢干预，并结合免疫检查点阻断增强疗效。

　　癌症干细胞（CSCs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）在肿瘤的形成、进展和转移过程中扮演着关键角色。这些细胞的相互作用构成了肿瘤免疫逃逸的重要机制，同时也对传统治疗方法的局限性提出了挑战。随着对肿瘤微环境（TME）和免疫调控机制研究的深入，理解CSCs和MDSCs之间的复杂关系，已成为肿瘤免疫学领域的重要研究方向。

CSCs是肿瘤细胞群体中的一个特殊亚群，具有自我更新和分化的能力，能够驱动肿瘤的生长和转移。传统抗癌治疗，如化疗和放疗，主要针对肿瘤细胞的快速增殖阶段，但对CSCs的效果有限。由于CSCs通常具有较高的生存能力，它们往往在治疗后变得更加富集，从而导致肿瘤的复发和转移。因此，深入研究CSCs的生物学特性及其在肿瘤异质性中的作用，对于开发更有效的治疗策略至关重要。

在肿瘤微环境中，CSCs不仅通过自身特性逃避免疫系统的攻击，还通过分泌多种免疫抑制因子，如转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素10（IL-10），间接促进MDSCs的扩增和活化。这些因子不仅能够抑制效应T细胞的激活，还能通过调节代谢途径，如耗竭精氨酸和色氨酸，进一步削弱免疫系统的抗肿瘤能力。同时，CSCs还可以通过释放外泌体携带免疫抑制分子，如PD-L1和Tenascin-C，对远处的免疫细胞产生抑制作用，从而构建一个有利于肿瘤逃逸的免疫抑制微环境。

MDSCs是一类由骨髓衍生的未成熟细胞，在癌症状态下被激活并迁移到肿瘤部位。它们在肿瘤微环境中通过多种机制抑制免疫反应，包括耗竭关键代谢物、释放活性氧（ROS）和一氧化氮（NO），以及诱导调节性T细胞（Tregs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的扩增。MDSCs的扩增和活化受到CSCs分泌的多种信号分子的调控，如GM-CSF、CXCL1、CXCL2和CXCL8，这些因子不仅促进MDSCs的募集，还维持其免疫抑制功能。此外，CSCs还通过调控IRF8等转录因子，间接影响MDSCs的分化和功能。

CSCs和MDSCs之间的相互作用是双向的，且在肿瘤进展的多个阶段都发挥着重要作用。CSCs通过分泌信号分子激活MDSCs的免疫抑制功能，而MDSCs则通过多种途径维持CSCs的干性，促进其转移和存活。这种复杂的互作机制不仅影响肿瘤的免疫逃逸，还可能影响治疗效果。例如，在某些癌症模型中，MDSCs的高浸润与较差的临床预后相关，表明它们在抵抗免疫治疗中的重要性。因此，开发能够同时靶向CSCs和MDSCs的治疗策略，成为提升免疫治疗效果的关键。

在肿瘤转移过程中，CSCs和MDSCs的相互作用同样显著。CSCs通过促进血管生成、诱导上皮-间质转化（EMT）以及形成循环肿瘤细胞（CTCs）与MDSCs的复合体，推动肿瘤细胞的远端转移。而MDSCs则通过释放促血管生成因子、调节细胞迁移和形成转移前微环境，进一步促进肿瘤的扩散。这种双向调控不仅增加了肿瘤转移的复杂性，还使得传统的单靶点治疗策略难以有效控制疾病进展。

针对CSCs和MDSCs的免疫治疗策略正在不断发展。例如，基于树突状细胞（DC）的疫苗疗法、CAR-T细胞和CAR-NK细胞等细胞治疗手段，以及针对关键免疫检查点分子如PD-1和PD-L1的阻断疗法，已被广泛研究。这些方法在一定程度上能够增强抗肿瘤免疫反应，但同时也面临着MDSCs的抑制作用。因此，开发能够同时阻断CSCs和MDSCs之间相互作用的联合治疗策略，成为当前研究的热点。例如，通过使用CXCR2拮抗剂减少MDSCs的募集，或者通过调控IRF8等转录因子，将MDSCs重新编程为具有抗原呈递功能的细胞，这些方法都显示出一定的潜力。

然而，CSCs和MDSCs的靶向治疗仍面临诸多挑战。首先，CSCs的异质性使得单一靶点策略难以奏效，需要同时靶向多个表面标志物和关键信号通路。其次，MDSCs的广泛分布和多种抑制机制，使得单纯针对这些细胞的治疗效果有限。此外，CSCs的自我更新能力和对环境的适应性，也使得它们在治疗压力下能够进入静止状态，从而逃避药物和免疫治疗。因此，需要更深入地理解这些细胞的分子机制，并开发更精准的治疗策略。

综上所述，CSCs和MDSCs在肿瘤免疫逃逸和治疗抵抗中起着核心作用。它们的相互作用不仅影响肿瘤的生长和转移，还决定了免疫治疗的效果。未来的研究应着重于探索这些细胞的关键调控分子，如IRF8和CSDE1，并开发能够同时靶向CSCs干性和免疫逃逸的双功能药物。此外，利用单细胞测序技术识别CSCs与MDSCs之间的相互作用标志物，如循环中的PMN-MDSC/CTC复合体，有助于实现更精准的个体化治疗。只有通过全面理解CSCs和MDSCs的生物学特性及其相互作用，才能有效阻断肿瘤的免疫逃逸网络，为癌症患者提供更持久的免疫治疗效果。