在DSS（??????????，一种化学物质）诱导的结肠炎中，通过时间序列的代谢重编程研究发现嘌呤代谢和Trigonelline（葫芦巴碱）是具有潜在治疗作用的新靶点

《Frontiers in Pharmacology》：Temporal metabolic reprogramming in DSS-induced colitis identifies purine metabolism and trigonelline as novel therapeutic targets

炎症性肠病（IBD）的代谢重编程及靶向治疗研究。通过时间分辨的多器官代谢组学分析DSS诱导小鼠结肠炎模型，发现嘌呤代谢激活与免疫炎症增强相关，血清中tryptophan代谢物trigonelline及purine代谢抑制剂MPA可显著减轻肠道病理损伤、抑制促炎因子IL-17A/TNF-α，恢复Th17/Treg细胞平衡，并提高肠道抗氧化能力。

　　
炎症性肠病（IBD）作为一类以肠道慢性炎症为特征的复杂疾病，其发病机制涉及免疫异常与代谢紊乱的交互作用。近年来，代谢组学技术在揭示疾病动态过程中的应用日益凸显，但关于代谢重编程与免疫应答的时空关联及其治疗靶点的系统性研究仍存在空白。本研究通过构建DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型，结合多组织代谢组学、病理学及免疫学分析，首次绘制了IBD进程中代谢网络的动态演变图谱，并发现 purine代谢调控与免疫稳态之间存在关键联系，为精准治疗提供了新思路。

### 研究背景与科学问题
IBD主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其病理特征表现为肠道屏障破坏、异常免疫应答及代谢失调的协同作用。尽管已有研究证实 purine和 tryptophan代谢通路在免疫调节中的重要性，但现有研究多聚焦单一代谢物或特定组织，缺乏对疾病不同阶段多组织代谢网络的系统解析。特别是，代谢重编程与免疫细胞的时空交互作用尚未明确，这导致现有治疗策略难以同时干预代谢与免疫通路。

### 研究方法创新
本研究突破传统单组织研究的局限，构建了血清、肠系膜淋巴结（MLN）及结肠（上、下段）四维动态代谢监测体系。通过每日给药干预和时空分辨率达72小时的采样方案，实现了代谢-免疫互作机制的精准解析。技术路线包含：
1. **多组学整合分析**：联合靶向代谢组学（覆盖271种代谢物）与非靶向代谢组学，结合H&E染色、流式细胞术及免疫荧光技术，建立代谢物-免疫细胞-组织损伤的三维关联模型。
2. **动态轨迹聚类**：采用c-means算法对血清代谢谱进行纵向轨迹分析，发现15个代谢物群呈现显著时间依赖性变化，其中以色氨酸代谢物群（如tryptophan、kynurenine）和嘌呤代谢物群（如adenine、guanosine）的动态平衡最为关键。
3. **精准靶向干预**：针对代谢调控通路设计特异性治疗方案，包括：
- **嘌呤代谢通路**：使用MPA（次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂）阻断嘌呤合成
- **色氨酸代谢通路**：通过补充天然代谢物trigonelline（异烟肼前体物）调节代谢流
- **协同疗法**：同时干预嘌呤代谢与色氨酸代谢的双通路策略

### 关键发现与机制解析
#### 1. 代谢重编程的时空演化特征
通过建立包含0（对照）、1、3、5、7天五个时间节点的纵向样本库，发现代谢网络呈现明显的阶段分化：
- **急性期（1-3天）**：血清中嘌呤代谢中间产物（如腺苷、肌苷）浓度以日增幅12-15%的速度上升，同时MLN中次黄嘌呤核苷酸（IMP）合成酶活性提高40%。此阶段以糖酵解增强为特征，但未观察到显著的线粒体氧化磷酸化障碍。
- **进展期（5-7天）**：结肠组织出现嘌呤代谢途径的代偿性激活，Guanosine triphosphate（GTP）浓度较基线升高2.3倍，同时伴随mln中嘌呤核苷酸积累（如AMP+ADP+ATP占比达38%）。值得注意的是，色氨酸代谢的分支途径（kynurenine→quercetin→trigonelline）在肠黏膜屏障破坏后启动，形成独特的代谢补偿机制。

#### 2. 血清代谢标志物发现
通过机器学习算法对143种差异代谢物进行特征提取，发现以下核心生物标志物：
- **关键代谢物组合**：包含色氨酸代谢物（tryptophan、kynurenine）、嘌呤代谢物（adenine、guanosine）及抗氧化代谢物（glutathione、superoxide dismutase）的多元组合可精准预测DAI评分（r=0.87，p<0.001）。
- **trigonelline的生物学意义**：该代谢物在血清中的浓度与疾病活动度呈显著负相关（ρ=-0.82），其作为色氨酸代谢的终产物，可能通过调节miR-29a/mTOR信号轴影响肠道上皮细胞增殖。
- **代谢物-免疫互作网络**：通过共现分析发现，serum GSH与CD4+ Treg细胞分化和CD8+ T细胞耗竭存在正相关（r=0.76），而肠道中嘌呤代谢物（如hypoxanthine）与Th17细胞浸润呈显著负相关（p=0.003）。

#### 3. 治疗靶点验证
在DSS诱导的结肠炎模型中，两种干预方案表现出差异化作用机制：
- **嘌呤代谢调控（MPA）**：
- 抑制MLN中腺苷单磷酸酶（AMPN）活性达67%，导致IMP→GMP转化受阻
- 通过激活AMPK通路，使结肠组织NAD+水平提升2.1倍（p<0.001）
- 纠正Th17/Treg细胞比例失衡（从1.8:1降至1.1:1）

- **色氨酸代谢干预（trigonelline）**：
- 抑制色氨酸羟化酶（TOH）活性达45%，减少kynurenine积累
- 促进肠黏膜中Nrf2/ARE通路激活，提升SOD活性（+38.7%）
- 通过调控miR-155/FOXP3轴增强Treg细胞功能（Foxp3+细胞数提升2.3倍）

### 临床转化价值
本研究提出的代谢干预策略展现出显著的协同效应：
1. **疗效对比**：单用MPA可使结肠长度恢复至对照组的82%，而trigonelline治疗组恢复至89%。联合治疗组达到96%，较单一疗法提升19%。
2. **生物标志物指导**：血清代谢谱中，trigonelline与2'-羟基腺苷（2'-OH-Ado）的组合检测可提前72小时预测疾病复发（AUC=0.91）。
3. **剂量效应优化**：MPA最佳剂量为100 mg/kg/d（i.p.），而trigonelline需达到50 mg/kg/d（po.）才能完全逆转氧化应激指标（MDA下降62% vs 45%）。

### 机制启示与未来方向
研究揭示了代谢-免疫调控的三大核心机制：
1. **嘌呤代谢-免疫信号轴**：AMP/ADP比值变化通过调控mTORC1通路影响免疫细胞增殖。MPA通过抑制补救合成途径，使肠道中嘌呤核苷酸浓度降低58%。
2. **色氨酸代谢-抗氧化平衡**：trigonelline通过抑制kynurenine3-羟化酶（KMO），使肠道SOD活性提升41%，同时促进谷胱甘肽合成（GSH/GSSG比值从1.2升至2.3）。
3. **代谢物跨组织运输**：研究发现，MLN中积累的xanthine可通过肠肝循环进入肝脏代谢，其半衰期长达8.2小时，这为设计长效代谢调节剂提供了理论依据。

未来研究需重点关注：
- **代谢-微生物互作**：肠道菌群可能通过调节色氨酸脱羧酶（TDO）活性影响trigonelline的合成
- **时空特异性干预**：基于代谢重编程的时间曲线，开发不同阶段的精准用药方案
- **转化医学验证**：建立代谢组学生物标志物数据库，开发基于多组学联合检测的个体化治疗决策支持系统

### 结论
本研究首次构建了IBD进程中多组织代谢网络的动态图谱，发现嘌呤代谢通路的激活与免疫细胞异常增殖存在直接关联，而色氨酸代谢产物trigonelline可作为新型治疗靶点。通过联合抑制嘌呤合成与促进色氨酸代谢，既改善了肠道屏障功能（结肠长度恢复率达92%），又有效调节了Th17/Treg平衡（比值从1.8:1降至1.1:1）。这些发现不仅完善了IBD的代谢调控理论，更为开发基于代谢重编程的精准疗法提供了重要靶点（如嘌呤核苷酸类似物、色氨酸羟化酶抑制剂等）。研究证实代谢干预与免疫调节的协同作用，为多靶点治疗策略提供了理论支撑。