新辅助化疗与单纯手术治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的疗效比较：一项基于倾向匹配的真实世界研究

《Frontiers in Oncology》：Neoadjuvant chemotherapy versus surgery alone in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a propensity-matched real-world study

食管鳞癌新辅助化疗（NAC）联合手术对比单纯手术（SA）的生存优势及病理完全缓解率（pCR）的预后价值。采用倾向得分匹配（PSM）平衡基线特征，分析显示NAC组5年无病生存率（DFS）37.9% vs SA组18.5%（P=0.001），总生存率（OS）37.9% vs 24.2%（P=0.001）。pCR发生率11.9%，其 DFS和OS分别为55.0%和59.8%，独立预后因素包括NAC、病理分级、ypN分期、血管神经侵犯及pCR。

　　在医学领域，尤其是肿瘤治疗方面，研究如何有效提高患者的生存率和生活质量一直是核心目标。对于局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）这一高度侵袭性且预后较差的疾病，传统的治疗方法主要包括手术切除和术前化疗（NAC）。然而，关于NAC是否优于单纯手术（SA）在提高患者生存率方面的效果，至今仍存在较大争议。尤其是考虑到不同地区患者群体的差异，以及手术与化疗联合治疗（如术前化疗联合放疗，NCRT）在西方国家的广泛应用，而在中国等亚洲国家，NCRT的应用可能受到多种因素的限制。因此，本研究旨在通过真实世界数据，探讨NAC与SA在局部晚期ESCC患者中的疗效差异，并评估病理完全缓解（pCR）等关键指标对预后的影响，从而为临床决策提供科学依据。

局部晚期ESCC患者通常面临较高的复发和转移风险，单纯手术切除的5年生存率普遍较低，不足25%。这促使医学界不断探索更有效的综合治疗策略，其中术前化疗联合手术（NAC+SA）被认为是一种潜在的治疗选择。然而，尽管有部分研究支持NAC的疗效，其在真实世界中的应用效果仍需进一步验证。本研究选取了2009年至2019年间在河北医科大学第四医院接受根治性食管切除术的690名局部晚期ESCC患者，通过倾向评分匹配（PSM）方法，构建了一个平衡的患者队列，以减少选择偏倚，从而更准确地比较NAC与SA的治疗效果。

在研究设计方面，患者需满足严格的纳入标准，包括肿瘤位于胸段食管、组织学确诊为鳞状细胞癌、临床分期或病理分期为T3-4aN0-3M0，并且具备完整的临床和随访数据。研究排除了接受过其他抗肿瘤治疗（如放疗或免疫治疗）的患者，以及化疗周期不足或淋巴结切除数量不达标准的患者。这一筛选过程确保了研究结果的可靠性，同时也为后续分析提供了高质量的数据基础。

在治疗方法上，研究采用了以铂类为基础的双药联合化疗方案，包括紫杉醇和卡铂或顺铂的组合。化疗通常进行2至4个周期，之后患者接受根治性手术。手术方式包括Ivor-Lewis术式（胸段食管胃吻合术）和McKeown术式（颈部食管胃吻合术），均采用开胸或微创手术方法。这种标准化的手术流程有助于减少手术相关并发症，并提高术后生活质量。

随访工作是研究的重要组成部分，旨在全面评估患者的长期生存情况。随访信息通过医院随访中心获取，包括电话回访、信件通知以及门诊和住院记录的回顾。随访从手术日期开始，每月一次，持续至最后随访日期或发生临床事件的日期。对于连续两次未响应随访提醒的患者，定义为失访，并在生存分析中将其视为被截尾数据。随访内容涵盖了临床症状、体征、各项检查和实验室检测结果，包括胃肠道造影、胃镜、CT、超声等影像学检查，以及血液学指标和肿瘤标志物检测。若有必要，还会进行组织病理学活检以确认肿瘤复发或转移情况。通过这种系统化的随访机制，研究团队能够准确记录疾病无进展生存期（DFS）和总生存期（OS）等关键指标。

在统计分析方面，研究采用了倾向评分匹配（PSM）技术，以平衡两组患者的基线特征。PSM的匹配变量包括肿瘤位置、区域淋巴结状态、临床T分期、组织学分级、手术方式、血管或神经侵犯等。匹配后，共有452名患者被纳入最终分析，其中135名接受NAC治疗，317名接受SA治疗。两组患者的基线特征在匹配后高度一致，为后续生存分析提供了可靠的基础。研究使用Kaplan-Meier方法计算生存曲线，并通过log-rank检验进行组间比较。同时，采用Cox比例风险模型进行多变量分析，以识别独立影响DFS和OS的预后因素。

研究结果显示，NAC显著提高了患者的DFS和OS。在5年DFS方面，NAC组的生存率为28.7%，显著高于SA组的18.5%（P=0.001）。中位DFS方面，NAC组为39个月，SA组为20个月（P=0.001）。在OS方面，NAC组的5年生存率为37.9%，SA组为24.2%（P=0.001），中位OS分别为48个月和28个月（P=0.001）。这些数据表明，NAC在提高患者生存率方面具有显著优势。

进一步分析显示，pCR是影响患者预后的关键因素。在NAC组中，16名患者（11.9%）达到了pCR，这些患者的DFS和OS均显著优于未达到pCR的患者。具体而言，pCR患者的5年DFS为55.0%，而未达到pCR患者的5年DFS仅为18.5%（P=0.010）。中位DFS方面，pCR组为83个月，未达到pCR组为35个月（P=0.010）。在OS方面，pCR组的5年生存率为59.8%，未达到pCR组为35.0%（P=0.019）。中位OS分别为75个月和43个月（P=0.019）。这些结果表明，pCR不仅是治疗效果的标志，还具有独立的预后价值。

在多变量分析中，研究团队进一步识别了影响DFS和OS的独立预后因素。对于DFS，NAC（HR=0.752, 95% CI: 0.572–0.988, P=0.041）和组织学分级（HR=0.637, 95% CI: 0.512–0.792, P<0.001）被确认为保护性因素，而ypT分期（T3 vs. T0-1, HR=2.242, 95% CI: 1.113–4.517, P=0.024；T4 vs. T0-1, HR=4.599, 95% CI: 2.080–10.171, P<0.001）和ypN分期（N1 vs. N0, HR=1.721, 95% CI: 1.330–2.227, P<0.001；N2 vs. N0, HR=2.217, 95% CI: 1.629–3.019, P<0.001；N3 vs. N0, HR=4.059, 95% CI: 1.303–3.558, P<0.001）被证实为独立的危险因素。此外，血管或神经侵犯（HR=2.153, 95% CI: 1.303–3.558, P=0.003）也被视为DFS的独立风险因素。

在OS的多变量分析中，NAC（HR=0.699, 95% CI: 0.536–0.912, P=0.008）、组织学分级（G3 vs. G1, HR=0.615, 95% CI: 0.491–0.771, P<0.001）、ypN分期（N1 vs. N0, HR=1.615, 95% CI: 1.236–2.109, P<0.001；N2 vs. N0, HR=2.379, 95% CI: 1.758–3.268, P<0.001；N3 vs. N0, HR=4.431, 95% CI: 2.797–7.017, P<0.001）以及血管或神经侵犯（HR=2.257, 95% CI: 1.343–3.793, P=0.002）被确认为独立的预后因素。同时，pCR（HR=0.451, 95% CI: 0.217–0.939, P=0.033）也被证实为OS的独立保护性因素。这些发现不仅明确了NAC在局部晚期ESCC中的临床价值，还为个体化治疗策略提供了重要参考。

此外，研究还探讨了pCR作为早期疗效预测指标的潜在价值。尽管已有部分研究支持pCR在提高患者生存率方面的意义，但多数研究聚焦于NCRT治疗后的结果，而对NAC治疗后的pCR率及其临床意义的探讨相对较少。本研究通过大样本分析，首次系统评估了NAC治疗后pCR的预后价值，发现pCR患者在DFS和OS方面均表现出显著优势。这一结果不仅为NAC治疗的疗效评估提供了新的视角，也为未来的临床试验设计提供了方向，即可以将pCR作为早期疗效的替代终点，从而优化治疗方案的选择。

值得注意的是，尽管NAC在生存率方面表现出显著优势，但其pCR率相对较低，仅为11.9%。这一数据与日本JCOG1109试验（5%）以及Klevebro等人的研究结果一致，但与NCRT的pCR率存在明显差距。这提示我们，NAC与NCRT在治疗机制和病理反应上存在本质区别。NCRT结合了化疗的全身效应和放疗的局部强化作用，能够更有效地控制肿瘤，从而提高pCR率。相比之下，NAC主要依赖于全身化疗，其目标是消除微转移并实现肿瘤的降期，因此在局部控制方面可能不如NCRT有效。这也解释了为何NAC的pCR率较低，但其在提高DFS和OS方面的效果依然显著。

研究还发现，血管或神经侵犯是影响患者预后的重要病理特征。在NAC治疗的ESCC患者中，血管或神经侵犯与较差的DFS和OS相关。这一发现与之前的研究一致，表明肿瘤的侵袭性是影响治疗效果的关键因素。然而，本研究的独特之处在于，它首次在NAC治疗的背景下验证了这一病理特征的独立预后价值。这一结果对于临床医生在制定个体化治疗方案时具有重要意义，提示在术前评估中应更加关注肿瘤的侵袭性特征，以便更准确地预测患者的治疗反应和长期生存情况。

尽管研究结果具有重要的临床意义，但本研究仍存在一定的局限性。首先，作为一项回顾性研究，其数据来源于医院的临床记录，可能存在一定的选择偏倚，尽管通过PSM已尽可能减少这种偏倚。其次，研究中进行了多个亚组分析，但未对多重比较进行调整，这可能导致部分结果存在假阳性风险。因此，这些结果应被视为初步证据，需要进一步通过多中心、前瞻性、随机对照试验进行验证。此外，由于本研究为单中心研究，其结论可能受到特定机构治疗模式和患者群体的影响，因此需要更多多中心数据的支持，以提高研究结果的普适性。

最后，随着ESCC治疗领域的不断发展，免疫治疗和靶向治疗等新兴疗法正在逐步进入临床实践。然而，这些疗法在亚洲地区的应用仍处于初步阶段，缺乏长期生存数据的支持。因此，未来的研究应进一步探讨NAC、NCRT、免疫治疗和靶向治疗等不同治疗方式对患者生存率的综合影响，并结合全面的生物标志物分析和标准化的疗效评估体系，以实现更精准的个体化治疗。这不仅有助于提高治疗效果，还能减少不必要的治疗负担，优化患者的生活质量。

综上所述，本研究通过真实世界数据，系统评估了NAC与SA在局部晚期ESCC患者中的疗效差异，并明确了pCR作为独立预后指标的价值。研究结果表明，NAC在提高DFS和OS方面具有显著优势，且pCR的实现与更好的生存结局密切相关。同时，血管或神经侵犯被证实为重要的病理风险因素，提示在术前评估中应充分考虑这一特征。尽管研究存在一定的局限性，但其为NAC在局部晚期ESCC中的应用提供了坚实的证据基础，并为未来的临床研究指明了方向。未来的研究应进一步结合多中心、前瞻性数据，探索NAC与其他治疗方式的协同作用，以及如何通过生物标志物的筛选和个体化治疗策略的制定，实现对ESCC患者更精准的治疗。