综述：PARP抑制剂作为放射增敏剂：临床前证据和临床应用的全面综述

《Frontiers in Oncology》：PARP inhibitors as radiosensitizers: a comprehensive review of preclinical evidence and clinical applications

PARP1通过识别DNA损伤、催化PAR修饰和调控修复通路影响放疗效果，其抑制剂（PARPi）通过抑制DNA修复、诱导合成致死效应和调节免疫微环境增强放疗敏感性。本文系统综述了PARP1的结构功能、PARPi的临床转化现状及挑战，提出精准治疗策略需结合HRD状态、SLFN11、PARP1-EJ等多维度生物标志物，优化PARPi与放疗、免疫治疗及ATR/CHK1抑制剂的联合方案。

　　PARP1（聚ADP核糖聚合酶1）在肿瘤放射治疗中扮演着核心角色，其功能和结构特征决定了它在DNA损伤修复过程中的关键作用。PARP1不仅能够识别DNA断裂，还能通过催化聚ADP核糖（PAR）修饰，调节修复路径，从而影响放射治疗的效果。在放射治疗过程中，PARP1的激活与抑制是双重作用的体现，它既可能促进细胞修复，也可能在过度激活的情况下导致细胞死亡。这种双重作用使得PARP1成为一种“双刃剑”式的分子靶点，既具有增强肿瘤细胞对放射治疗敏感性的潜力，也可能带来正常组织的毒性风险。因此，深入理解PARP1的功能机制，并探索其作为放射增敏剂的应用，是当前肿瘤治疗研究中的重要方向。

在放射治疗中，PARP1通过多种机制参与DNA损伤修复。首先，它能够通过自体聚ADP核糖化（auto-PARylation）识别DNA单链断裂（SSBs）和双链断裂（DSBs），从而启动修复过程。其次，PARP1形成的PAR链能够放大DNA损伤信号，通过招募修复因子和构建修复平台，促进DNA修复。然而，当PARP1被抑制时，其对DNA修复的调节作用被阻断，导致细胞无法有效修复DNA损伤，从而提高放射治疗的敏感性。此外，PARP1还通过调节细胞周期和免疫微环境，间接影响放射治疗的效果。例如，某些研究发现，PARP1的抑制能够增强免疫反应，通过激活cGAS-STING通路，促进T细胞浸润，从而提升抗肿瘤免疫效果。

PARP1的结构特点为其功能提供了分子基础。其N端包含两个高度保守的锌指结构域（F1和F2），这些结构域能够识别并结合DNA断裂位点。接下来是一个核定位信号（NLS），负责将PARP1运输至细胞核。随后是另一个调控区域，包含第三个锌指结构域（F3），尽管它不直接参与DNA结合，但对PARP1的构象激活和催化功能的启动具有关键作用。PARP1的中央区域包含一个BRCT结构域，它作为蛋白质-蛋白质相互作用平台，有助于招募其他DNA损伤修复因子。WGR结构域则被认为在感知DNA损伤和介导结构重排中起到桥梁作用。最后，C端的催化结构域（CAT）负责催化NAD+的转化，合成PAR链，从而在DNA修复和细胞死亡调控中发挥核心作用。这些结构域协同作用，使得PARP1能够在放射治疗过程中高效地识别损伤、招募修复复合物，并调节下游信号通路。

在实际应用中，PARP1的靶向增敏策略已显示出显著的前景。多种PARP抑制剂（PARPis）如奥拉帕利（Olaparib）、鲁卡帕利（Rucaparib）、尼拉帕利（Niraparib）和他拉唑帕利（Talazoparib）被广泛用于临床研究，这些药物虽然在结构上属于同一家族，但它们在催化抑制活性、PARP-1捕获能力、药代动力学特性和临床毒性方面存在显著差异。例如，他拉唑帕利在PARP-1捕获方面表现出更强的活性，这使得它在较低剂量下即可达到良好的治疗效果，同时减少了临床副作用。而尼拉帕利则因对血小板功能的显著影响，需要在肝功能不全的患者中调整剂量。这些差异表明，不同PARP抑制剂在临床应用中的表现可能受到肿瘤类型、基因突变状态以及治疗环境的影响。

在多种实体瘤中，PARP抑制剂与放射治疗的联合应用已展现出良好的预临床证据。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，奥拉帕利与放射治疗的联合使用显著增强了肿瘤细胞对辐射的敏感性。这种增强效应主要通过两种机制实现：一方面，奥拉帕利能够上调γH2AX的表达，从而增加DNA双链断裂的数量；另一方面，它还能通过提高Bax/Bcl-2的比例和激活Caspase-3，促进肿瘤细胞的凋亡。此外，研究还发现，在缺氧条件下，奥拉帕利的增敏效果更加显著，这与Holliday连接酶（RAD51）在缺氧环境下表达下调有关，进一步支持了其在特定肿瘤亚型中的应用价值。与此同时，奥拉帕利纳米颗粒（Ola-NPs）的开发，使得药物能够在肿瘤微环境中更有效地积累，从而提高治疗效果。

在小细胞肺癌（SCLC）领域，PARP抑制剂与放射治疗的联合应用不仅增强了肿瘤细胞对辐射的敏感性，还通过调控免疫微环境，促进了抗肿瘤免疫反应。例如，研究发现，PARP抑制剂能够激活cGAS-STING信号通路，稳定CXCL10的mRNA表达，从而促进T细胞浸润。这一发现为将PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）结合使用提供了理论基础。在头颈癌（HNSCC）研究中，PARP抑制剂与EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）的联合使用也显示出显著的增敏效果。这种双靶点抑制策略能够全面破坏DNA修复系统，使得肿瘤细胞在面对放射治疗时更加脆弱。

PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的应用也取得了重要进展，特别是在三阴性乳腺癌（TNBC）中，其与放射治疗的联合使用能够显著提高治疗效果。研究发现，PARP抑制剂通过延迟DNA双链断裂的修复，迫使肿瘤细胞依赖错误修复机制，如非同源末端连接（NHEJ）和替代末端连接（Alt-EJ），从而导致染色体断裂和细胞死亡。这种“合成致死”效应在BRCA1/2基因突变的肿瘤中尤为明显。此外，PARP抑制剂与PI3K抑制剂的联合使用还显示出协同增敏效果，通过诱导“BRCAness”表型，使得原本对PARP抑制剂不敏感的肿瘤细胞也能够受益。

在前列腺癌治疗中，PARP抑制剂与放射治疗的联合应用被证实能够显著提高局部控制率。研究发现，PARP1-EJ修复开关测试能够有效评估肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性，这一功能性检测方法为个体化治疗提供了新的工具。然而，该检测方法在临床应用中仍面临挑战，包括其标准化程度不高，以及如何确定“响应者”与“非响应者”的阈值。因此，尽管PARP1-EJ测试具有理论价值，但其在临床实践中的推广仍需进一步的技术优化和验证。

在临床转化过程中，PARP抑制剂与放射治疗的联合应用面临多重挑战，包括疗效的异质性、最佳剂量方案的确定以及正常组织毒性的管理。尽管多项临床试验已验证了这种联合治疗的安全性和初步疗效，但不同肿瘤类型的反应差异仍然显著。例如，在一项针对高风险、局部晚期头颈癌的临床试验中，PARP抑制剂与放射治疗的联合使用虽然显示出良好的安全性，但未能显著改善患者的生存率。这表明，PARP抑制剂的增敏效果可能受到多种因素的影响，包括肿瘤的基因组特征、微环境状态以及免疫反应的个体差异。

为了克服这些挑战，未来的研究需要关注多个方向。首先，通过更精确的放射治疗技术和个体化剂量调整，可以有效降低正常组织的毒性风险。其次，开发基于多维度生物标志物的患者分层策略，能够帮助识别最可能从PARP抑制剂治疗中获益的患者群体。例如，HRD评分和tBRCA突变已被广泛用于指导PARP抑制剂的应用，而SLFN11、LP52和PARP1-EJ等功能性生物标志物则提供了新的研究方向。此外，探索PARP抑制剂与其他治疗方式（如免疫治疗）的联合应用，也是未来研究的重要内容。通过结合多种治疗手段，可以实现更全面的抗肿瘤效应，提高治疗的整体效果。

在应对PARP抑制剂耐药性方面，研究也取得了重要进展。耐药性的出现可能与DNA修复功能的恢复、PARP1基因突变或复制叉保护机制的增强有关。例如，某些肿瘤细胞在PARP抑制剂治疗后，可能会通过二次突变恢复同源重组（HR）功能，从而降低治疗敏感性。针对这一问题，研究者提出了联合使用ATR或CHK1抑制剂的策略，通过阻断这些修复通路，可以有效逆转PARP抑制剂的耐药性。此外，免疫治疗的结合也被认为是一种有前景的策略，通过增强抗肿瘤免疫反应，可能帮助克服某些耐药机制。

PARP1作为放射治疗中的关键分子，其在DNA损伤修复中的作用机制和靶向增敏策略的研究，不仅为放射治疗提供了新的思路，也为个体化治疗奠定了基础。未来的研究应更加注重多学科协作，整合放射肿瘤学、分子生物学、免疫学、药理学和计算生物学等多个领域的知识，以推动PARP抑制剂在放射治疗中的临床应用。同时，通过开发更精确的生物标志物检测方法和优化药物递送系统，可以进一步提高治疗的针对性和有效性。最终，通过这些努力，PARP抑制剂有望成为放射治疗中不可或缺的增敏工具，为更多患者提供个性化的治疗方案，从而显著改善癌症治疗的预后。