确定新辅助化疗治疗的乳腺癌患者生存预测中Ki67的最佳临界值

《Frontiers in Surgery》：Defining the optimal Ki67 cutoff values for survival prediction in neoadjuvant chemotherapy-treated patients with breast cancer

本研究通过回顾性分析255例接受新辅助化疗的乳腺癌患者，采用最大化秩统计和Cox回归分析，确定Ki67增殖指数20%为最佳截断值，显著影响无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。构建的包含Ki67、T分期、N分期等临床参数的预后模型，验证其预测性能优异（AUC>0.9），为个体化治疗提供依据。

　　乳腺癌作为全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率持续上升，已超越肺癌成为威胁女性健康的首要癌症类型。随着医学技术的进步，乳腺癌的治疗策略不断拓展，涵盖了手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等多种方式。其中，新辅助化疗（NAC）作为一种在手术前实施的全身治疗手段，被广泛应用于局部晚期及高危早期乳腺癌患者的治疗中。NAC的主要目标包括肿瘤降期、提高保乳手术的可行性以及评估治疗反应，从而为后续个体化治疗方案的制定提供依据。然而，尽管NAC在乳腺癌管理中扮演着重要角色，如何准确预测其治疗后的预后仍是临床面临的关键挑战，因此，寻找可靠的预后生物标志物对于优化治疗决策具有重要意义。

Ki67作为一种与细胞增殖密切相关的核蛋白，其表达水平能够反映肿瘤细胞的增殖活性。在乳腺癌中，Ki67指数被广泛用于评估肿瘤的生物学特性，是判断预后的重要生物标志物之一。研究表明，Ki67指数较高通常与较差的生存结局相关，例如复发风险增加、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）缩短等。然而，尽管已有大量研究支持Ki67在乳腺癌预后评估中的价值，其临床应用仍存在争议，尤其是关于最佳阈值的确定。不同研究提出的Ki67阈值差异较大，这可能与肿瘤的异质性及分子亚型的特性有关。因此，明确Ki67的最佳临界值对于提升乳腺癌预后评估的准确性至关重要。

本研究旨在通过回顾性分析255名接受NAC的乳腺癌患者，确定Ki67的最佳临界值，并评估其在预测DFS和OS方面的预后意义。研究采用了数据驱动的方法，即通过最大选择秩统计（maximally selected rank statistics）来识别Ki67的最佳阈值，并结合Kaplan-Meier生存分析、Cox回归分析以及LASSO降维方法，构建包含Ki67和其他临床参数的列线图模型，以预测患者接受NAC后的1年、3年和5年DFS和OS。研究结果表明，Ki67作为连续变量时，其与DFS风险之间呈现出非线性关系，且在20%的阈值下，高Ki67指数（Ki67 > 20%）患者的DFS和OS显著缩短。此外，Ki67在DFS和OS的多变量分析中均被确认为独立的预后预测因子。基于这些结果，研究构建了列线图模型，结果显示该模型在不同时间点的预测性能均表现出较高的准确性，其曲线下面积（AUC）均超过0.90，且校准图进一步验证了模型的可靠性。

在临床实践中，Ki67不仅用于评估肿瘤的增殖活性，还被用作判断NAC疗效的重要指标。Ki67水平的变化可以反映治疗对肿瘤细胞增殖的抑制效果，因此，Ki67在动态监测治疗反应方面具有重要价值。然而，由于Ki67的检测和评分在不同实验室之间可能存在差异，因此，其标准化评估对于提高模型的可重复性和临床适用性至关重要。此外，尽管本研究中所有患者均接受了NAC，但Ki67的预测价值可能在未接受NAC的患者群体中有所不同，因此，未来的研究需要进一步探索其在不同治疗模式下的适用性。

研究还发现，除了Ki67指数外，其他临床参数如肿瘤大小（T分期）、淋巴结状态（N分期）和组织学分级等，也对DFS和OS具有显著影响。在多变量分析中，这些参数与Ki67共同构成了预后评估的重要组成部分。例如，T3分期患者的DFS风险显著高于T1分期患者，而N3分期患者的DFS和OS风险均较高。这些结果进一步支持了Ki67与临床特征之间存在协同作用，表明在构建预后模型时，应综合考虑多种变量以提高预测的准确性。

列线图模型的构建和验证是本研究的重要成果之一。通过将Ki67与其他临床参数结合，研究开发了一种能够有效预测DFS和OS的工具。模型的内部验证结果显示，其在不同时间点的预测性能均表现出较高的稳定性，AUC值均超过0.90，说明该模型在临床实践中具有较高的实用价值。此外，校准图的分析结果也表明，模型的预测概率与实际观察到的风险之间存在良好的一致性，尤其是在高风险人群中仅表现出轻微的偏差。决策曲线分析进一步证实了该模型在典型阈值概率下的临床意义，其净获益优于基线模型，表明Ki67在预后评估中的重要性。

尽管本研究在确定Ki67的最佳临界值和构建列线图模型方面取得了重要进展，但仍存在一些局限性。首先，研究基于单一中心的回顾性数据，样本量相对较小，且数据收集时间跨度较长，这可能引入选择偏差和时代效应。其次，治疗方案的多样性可能影响模型的准确性，因为不同患者接受的NAC方案存在差异，这可能导致某些混杂因素未被完全控制。此外，尽管研究采用了内部验证方法（如Bootstrap法）以减少模型过拟合的风险，但缺乏外部验证，特别是基于多中心独立数据集的验证，这可能限制了模型的普适性。因此，未来的研究应进一步探索Ki67在不同治疗模式和患者群体中的适用性，并通过标准化的检测方法和统一的随访方案，提高模型的可推广性和临床实用性。

综上所述，本研究确定了Ki67在乳腺癌患者接受NAC治疗后的最佳临界值为20%，这一阈值能够有效区分患者的DFS和OS风险。同时，通过构建列线图模型，研究为临床提供了一种精准、个性化的预后评估工具。然而，为了进一步验证模型的稳定性，未来需要在更多中心和更大样本量的研究中进行外部验证。此外，随着医学影像技术和生物标志物检测技术的进步，结合多种临床和分子数据的多因素模型可能为乳腺癌的个体化治疗提供更全面的指导。因此，Ki67的最佳临界值的确定以及列线图模型的构建，不仅有助于提高乳腺癌患者的预后评估精度，也为临床决策提供了重要的参考依据。