综述：心脑轴：揭示心血管疾病与阿尔茨海默病之间的相互关联

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：The heart-brain axis: unraveling the interconnections between cardiovascular and Alzheimer’s diseases

心血管疾病（CVD）与阿尔茨海默病（AD）通过心脑轴机制存在双向关联，涉及脑血流减少、炎症、血脑屏障破坏、自主神经失调及系统性淀粉样变性。影像学（MRI/PET）和遗传学研究（如APOE基因）证实CVD相关病理可加速AD进展，反之亦然。干预需关注可改变因素（如血压、血脂、炎症）及年龄、性别差异，整合多学科策略预防双重疾病负担。

　　心血管疾病（CVD）和阿尔茨海默病（AD）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，近年来的研究揭示了这两种疾病之间存在一种复杂的双向关系。本文综述了流行病学、机制、影像学和遗传学方面的证据，阐明了CVD与AD之间的联系，即通过心脑轴——一个涉及生理和人口学路径的网络。我们详细讨论了脑灌注不足、炎症、血脑屏障功能障碍、自主神经系统失衡以及系统性淀粉样变性等机制，这些因素都可能促进共同的神经退行性和心血管结局。多器官影像学研究，包括磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET），显示心血管系统的功能障碍与脑萎缩、白质病变、脑脊液清除功能障碍以及AD相关蛋白病变的积累密切相关。遗传学分析进一步支持了这两种疾病之间重叠的风险结构，特别是涉及载脂蛋白E（APOE）和与脂质代谢、血管完整性和炎症相关的基因位点。年龄和性别是重要的修饰因素，其中中年CVD对后期认知衰退的影响最为显著，而性别特异性生理反应则塑造了疾病的易感性。最后，我们探讨了可改变的生活方式因素、药理干预以及针对炎症和血管通路的精准医学方法，这些方法可能共同降低CVD和AD的负担。多学科合作对于理解心脑之间的相互作用生物学，并推动针对老龄化人群的整合预防和治疗策略至关重要。

CVD和AD之间的联系不仅体现在临床表现上，还涉及多种潜在的生物学机制。研究表明，CVD和AD共享许多可改变的风险因素，例如高血压、高血脂、吸烟、缺乏运动和抑郁等。这些因素可能通过影响血管健康和脑部供血，间接促进AD的发展。例如，高血压可能导致脑部小血管疾病，进而影响脑血流，增加AD风险。此外，某些心血管疾病如心力衰竭（HF）和冠状动脉疾病（CHD）也被发现与AD风险显著相关。这些发现表明，CVD和AD之间可能存在复杂的相互作用，需要进一步研究以明确其因果关系。

在CVD和AD之间，存在多种可能的机制。其中，脑灌注不足是一个关键因素。脑部占心脏输出量的15%，因此对血流变化非常敏感。当脑血流减少时，可能导致脑细胞供氧不足，进而引发线粒体功能障碍和AD病理特征的出现。此外，脑灌注不足还可能通过增加氧化应激和炎症反应，促进β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的积累，这些蛋白在AD的病理发展中起着重要作用。研究还表明，慢性脑灌注不足可能导致神经元死亡，进而影响记忆相关区域如海马体的结构，最终导致认知功能下降。

炎症和氧化应激是连接CVD和AD的另一个重要机制。虽然目前尚不清楚神经炎症是否是AD的初始因素、病理因素还是结果，但已有证据表明，Aβ在血管周围沉积可能引发血管炎症和脑血管病变，这些病变与认知障碍密切相关。例如，心肌梗死可能通过引发全身性炎症反应，加速神经退行性过程，而不直接导致经典的AD病理特征。CVD相关的炎症还可能通过激活微胶质细胞和星形胶质细胞，进一步加剧神经炎症，形成一个恶性循环，影响脑部健康。

血脑屏障（BBB）功能障碍在CVD和AD的相互作用中也扮演了重要角色。BBB是调节血液与大脑之间物质交换的关键结构，其完整性对于清除Aβ和防止其进入脑部至关重要。当BBB受损时，可能会导致Aβ在脑内的积累，进而促进AD的发展。此外，BBB破坏还可能引发神经炎症、脑血流减少和相关病理变化，从而加剧神经退行性疾病。CVD相关的高血压和慢性脑灌注不足可能损害BBB的结构，导致其功能异常，进而影响脑部健康。

自主神经系统（ANS）的失衡也可能是CVD和AD之间联系的一个关键因素。ANS在维持体内平衡和调节心血管及神经功能方面起着重要作用。AD患者常表现出血管自主神经功能障碍，如直立性低血压和心率变异性的改变，这些改变可能导致脑部供血不足，进一步加剧认知衰退。此外，ANS的失衡可能与tau蛋白在皮层中的积累有关，或者由于慢性压力、酒精摄入等因素影响。一些研究还指出，ANS功能的变化可能影响心血管健康，反过来又对脑部健康产生影响，这种双向作用提示了ANS在心脑轴中的重要地位。

系统性淀粉样变性，特别是Aβ蛋白的沉积，被认为是连接CVD和AD的重要因素。Aβ不仅在脑内形成斑块，还可能沉积在血管和心脏组织中，影响其功能。例如，脑淀粉样血管病变（CAA）在AD患者中非常普遍，与微血管功能障碍、脑灌注不足和认知衰退密切相关。同时，心脏淀粉样变性也可能导致心律失常、心脏收缩功能障碍和自主神经功能紊乱，这些变化可能进一步影响脑部血流和AD病理的发展。研究还发现，淀粉样蛋白可能通过引发氧化应激、钙离子紊乱和细胞凋亡，导致心脑系统的进一步退化。

影像学技术为研究心脑轴提供了重要的证据。MRI和PET等技术不仅能够显示脑部结构和功能变化，还能揭示心血管疾病对脑部健康的影响。例如，多器官MRI研究发现，心脏结构和脑部结构之间存在显著相关性，这可能反映了CVD对脑部健康的影响。PET成像技术则能够检测Aβ和tau蛋白的沉积，揭示它们在AD病理中的作用。此外，影像学研究还显示，慢性脑灌注不足、动脉钙化和淀粉样蛋白沉积等现象可能通过影响脑部的清除机制和神经炎症，促进AD的发展。这些研究为理解心脑轴提供了新的视角，并为未来的治疗策略提供了重要依据。

遗传学研究进一步揭示了CVD和AD之间的联系。APOE基因是AD最重要的遗传风险因素之一，其4型等位基因与CVD风险也存在显著关联。此外，一些与脂质代谢、血管完整性和炎症相关的基因位点也被发现与这两种疾病的发生和发展有关。例如，PSEN1和PSEN2基因突变不仅导致早发性AD，还可能与心肌病和心力衰竭相关，提示了系统性淀粉样变性的可能性。一些研究还发现，遗传风险评分（GRS）与脑萎缩和白质病变有关，但与脑血流变化无明显关联，这表明遗传因素可能通过其他机制影响脑部健康。此外，MR分析显示，某些心血管疾病相关的基因变异可能通过影响血压、血脂和炎症等途径，增加AD风险。

性别和年龄是影响心脑轴的重要因素。随着年龄增长，CVD和AD的发病率均显著上升，尤其是中年时的CVD可能对后期的认知衰退产生更深远的影响。女性比男性更容易因CVD发展为AD，这可能与雌激素水平下降、自主神经系统的差异以及炎症反应的性别特异性有关。相反，男性在心力衰竭的情况下可能更容易发展为血管性痴呆。这些发现强调了在预防和治疗策略中考虑性别和年龄差异的重要性。

针对CVD和AD的预防和治疗干预措施也显示出潜力。生活方式的改变，如规律运动、改善睡眠质量和营养摄入，被认为对心脑健康有益。例如，运动可以减少炎症反应和氧化应激，改善脑血流和神经元的健康。睡眠不足可能导致自主神经系统的紊乱，增加炎症和脑部病变的风险，而充足的睡眠可能有助于预防认知衰退。此外，某些药物如他汀类药物和抗凝药物可能对CVD和AD都有积极影响。他汀类药物通过降低血脂水平，可能减少AD的风险，而抗凝药物如华法林可能降低所有类型的痴呆发生率。然而，这些药物也可能带来心血管副作用，因此在使用时需谨慎评估。

总体而言，CVD和AD之间的关系是复杂且相互影响的。随着研究的深入，越来越多的证据表明，通过改善心血管健康和控制相关风险因素，可以有效降低AD的发生和发展风险。此外，结合影像学和遗传学研究，有助于识别心脑轴中的关键机制，从而为精准医学和个性化治疗提供新的方向。未来的研究应更加注重多学科合作，推动对心脑轴的深入理解，并开发更有效的预防和治疗策略，以改善老年人的健康状况。