ALKBH5介导的RNA N6-甲基腺苷去甲基化通过FSP1依赖性抑制铁死亡（ferroptosis）来保护心肌免受缺血/再灌注（I/R）引起的损伤

《Journal of Molecular Histology》：ALKBH5-mediated RNA N6-methyladenosine demethylation protects against myocardial I/R-induced injury via FSP1-dependent inhibition of ferroptosis

心肌缺血再灌注损伤中ALKBH5通过去甲基化m6A调控FSP1抑制铁死亡。使用体外H/R模型和体内小鼠模型，发现ALKBH5下调导致m6A异常甲基化，通过去甲基化FSP1 mRNA促进其表达，抑制脂质过氧化、铁积累和ROS升高，铁死亡抑制剂 ferrostatin-1 与ALKBH5过表达有协同保护作用。

　　

摘要

心肌缺血/再灌注（I/R）损伤是一个重大的临床挑战，而铁死亡（ferroptosis）已被确定为心肌细胞死亡的关键机制。尽管RNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰是基因表达的动态调节因子，但其在心肌I/R损伤中的作用仍不明确。本研究探讨了m6A去甲基化酶ALKBH5的功能及其在I/R损伤过程中对抗铁死亡的作用机制。通过使用体外Langendorf I/R模型、体内小鼠I/R模型以及体外心肌细胞缺氧/再氧合（H/R）模型，我们发现ALKBH5的表达显著下调，导致全局RNA m6A过度甲基化。ALKBH5的过表达提供了强大的心脏保护作用，改善了心脏功能，并减少了小鼠的心肌梗死面积，同时增强了细胞活力并保持了线粒体膜电位。机制研究表明，ALKBH5直接结合并去甲基化铁死亡抑制蛋白1（FSP1）mRNA上的m6A修饰，从而增强了其mRNA稳定性和蛋白质表达。FSP1的表达上调抑制了铁死亡，这体现在脂质过氧化、铁负荷和活性氧种类的减少，以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）水平的升高。重要的是，ALKBH5的保护作用可以通过铁死亡抑制剂ferrostatin-1来模拟，并且通过敲低FSP1可以完全消除这种作用。我们的发现揭示了一个新的ALKBH5/m6A/FSP1信号轴，该轴能够显著抑制铁死亡，突显了靶向表观转录组机制治疗缺血性心脏病的治疗潜力。

图形摘要

在心肌I/R损伤过程中，ALKBH5的表达会动态下调。ALKBH5通过其催化活性介导特定RNA转录本的去甲基化，通过调节关键铁死亡相关基因的表达来减轻铁死亡。重要的是，我们确定了铁死亡抑制蛋白1（FSP1）作为ALKBH5介导的m6A去甲基化的下游效应因子，将ALKBH5的保护作用与心肌细胞中铁死亡的抑制联系起来。