基于Ugi四中心三组分反应与氧代羧酸生成数百万种化学化合物

《Molecular Diversity》：Generating multimillion chemical space based on the Ugi four-center three-component reaction with oxocarboxylic acids

本研究探讨Ugi四中心三组分反应在平行合成条件下对145种羧酸酯、220种异氰酸酯及初级胺的反应活性，成功率达88%，中位产率47%。构建的3630万虚拟γ/δ-内酰胺化学空间中，43%符合洛磷尼规则，21.5万为铅样分子，部分化合物在低纳摩尔浓度下显示生物活性。

　　

摘要

本文研究了在平行合成条件下，Ugi四中心三组分反应涉及的145种氧代羧酸、伯胺和220种异腈的反应范围。特别关注了每种起始材料的局限性，尤其是不同类型氧代羧酸的相对反应性。对于包含1000个成员的模型验证库，实验合成成功率为88%，中位产率为47%。利用获得的结果和确立的趋势，构建了一个包含3.63亿个可合成γ-内酰胺和δ-内酰胺分子的虚拟化学空间。对该化学空间中物理化学性质的分布进行分析后发现，其中43%的化合物符合Lipinski五规则，且有相当一部分化合物（2150万个）具有类似先导化合物的特性。此外，该化学空间与现有的化合物集合的相似性较低，并且富含类盘状分子。与ChEMBL数据库的比较显示，生成的100多种化合物具有生物活性，其中一些化合物的活性在低纳摩尔浓度范围内就表现出较强的效力。