RBPJ转录复合体的抑制促进了肝细胞癌中CD4? T细胞分泌IL-17和IFN-γ

《Archives of Pharmacal Research》：Inhibition of RBPJ transcription complex promotes IL-17 and IFN-γ secretion by CD4? T cells in hepatocellular carcinoma

RIN1通过调控CD4+ T细胞转录和亚群分化增强肝细胞癌抗肿瘤免疫。

　　

摘要

肝细胞癌（HCC）的特点是存在免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），这表明激活免疫细胞是一种有前景的治疗策略。目前，使用γ-分泌酶抑制剂（GSIs）来控制高水平的Notch信号传导活性是临床免疫治疗HCC的传统方法之一。然而，GSIs缺乏底物特异性，常常会导致严重的副作用。相比之下，一种新型小分子化合物RBPJ抑制剂-1（RIN1）能够选择性地阻断RBPJ与Notch细胞内域（NICD）之间的功能相互作用，已被证明可以有效抑制HCC中的CD8⁺ T细胞耗竭。不过，其对CD4⁺ T细胞的影响尚不清楚。本研究发现，RIN1能够促进T细胞分泌IL-17和IFN-γ，并促使T细胞向Th17.1亚群（CD161⁺、CD183⁺、CD191^?）分化。此外，RIN1还能上调T细胞中的STAT3、STAT4和TBX21蛋白水平，增强STAT3和RORγt与IL-17启动子的结合，并促进STAT4和TBX21在IFNG启动子上的富集。RIN1还能增强T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，并抑制HCC细胞的上皮-间充质转化。值得注意的是，在HCC细胞中敲低IL-17R部分逆转了RIN1所增强的大鼠T细胞的抗肿瘤效应。在体内实验中，RIN1能够促进CD4⁺ T细胞表达IL-17和IFN-γ，同时抑制PD-1的表达并减少Treg细胞的数量，从而抑制肿瘤生长。这些发现表明，RIN1通过调节基因转录和细胞亚群分化来增强HCC中CD4⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，显示出其作为免疫刺激剂的潜力（图解摘要）。

肝细胞癌（HCC）的特点是存在免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），这表明激活免疫细胞是一种有前景的治疗策略。目前，使用γ-分泌酶抑制剂（GSIs）来控制高水平的Notch信号传导活性是临床免疫治疗HCC的传统方法之一。然而，GSIs缺乏底物特异性，常常会导致严重的副作用。相比之下，一种新型小分子化合物RBPJ抑制剂-1（RIN1）能够选择性地阻断RBPJ与Notch细胞内域（NICD）之间的功能相互作用，已被证明可以有效抑制HCC中的CD8⁺ T细胞耗竭。不过，其对CD4⁺ T细胞的影响仍不清楚。本研究发现，RIN1能够促进T细胞分泌IL-17和IFN-γ，并促使T细胞向Th17.1亚群（CD161⁺、CD183⁺、CD191^?）分化。此外，RIN1还能上调T细胞中的STAT3、STAT4和TBX21蛋白水平，增强STAT3和RORγt与IL-17启动子的结合，并促进STAT4和TBX21在IFNG启动子上的富集。RIN1还能增强T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，并抑制HCC细胞的上皮-间充质转化。值得注意的是，在HCC细胞中敲低IL-17R部分逆转了RIN1所增强的大鼠T细胞的抗肿瘤效应。在体内实验中，RIN1能够促进CD4⁺ T细胞表达IL-17和IFN-γ，同时抑制PD-1的表达并减少Treg细胞的数量，从而抑制肿瘤生长。这些发现表明，RIN1通过调节基因转录和细胞亚群分化来增强HCC中CD4⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，显示出其作为免疫刺激剂的潜力（图解摘要）。