Inclisiran真实世界研究：一年随访揭示其降低LDL-C的卓越依从性与有效性

《Cardiology and Therapy》：Real-World Adherence and Effectiveness of Inclisiran in Lowering LDL-C: Results from 1 Year of Follow-Up

本研究针对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率低的临床难题，对新型小干扰RNA药物Inclisiran进行了真实世界队列研究。结果显示，Inclisiran一年治疗依从性高（91.6%患者完成第二剂注射），LDL-C平均相对降低46.8%，且联合他汀或未使用过PCSK9单抗的患者降幅更显著（分别达55.4%和51.1%）。该研究证实了半年一次给药方案在真实世界中的有效性和可行性，为ASCVD血脂管理提供了新策略。

　　

在全球范围内，有超过3.15亿人正受到动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的困扰。这种疾病是健康的主要威胁之一，而其中，高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）被公认为是推动ASCVD发生和发展的关键因素。因此，降低LDL-C水平成为了预防和治疗ASCVD的核心策略。尽管他汀类药物是降脂治疗的基石，但现实情况却不容乐观——大多数患者仅靠他汀治疗无法使其LDL-C水平达到指南推荐的目标值。此外，患者对他汀的耐受性问题以及日常用药的依从性差，也常常导致治疗中断或效果不佳。近年来出现的PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）单克隆抗体（mAbs）虽然降脂效果强大，但需要患者每2-4周自行进行皮下注射，这种频繁的给药方式给患者带来了不小的负担，同样面临着依从性不高的挑战。正是在这样的背景下，一种全新的降脂武器——Inclisiran应运而生。作为全球首个小干扰RNA（siRNA）降脂药物，Inclisiran于2021年12月获得美国FDA批准。它的作用机制非常巧妙，能够直接在肝脏中抑制PCSK9的合成，从而持久地降低血液中的LDL-C水平。最引人注目的是其给药频率：初始注射后，在第3个月注射第二针，此后仅需每半年注射一次。这种“一年两针”的超长间隔给药方案，由医护人员在门诊或诊所完成，极大地减轻了患者的用药负担，理论上能显著提高长期治疗的依从性。早期的临床试验（如ORION-10和ORION-11）已经证实，Inclisiran能够将LDL-C水平降低约50%。然而，临床试验是在严格控制条件下进行的，其纳入的患者群体往往经过严格筛选。药物在真实世界复杂多样的临床实践中的表现如何，尤其是患者的长期用药依从性和血脂控制效果，成为医生和研究者迫切想要了解的问题。本研究旨在填补这一空白，评估Inclisiran在美国上市后早期真实世界临床应用中的一年依从性及其降脂有效性。该研究成果已发表于《Cardiology and Therapy》期刊。

研究人员开展了一项回顾性、纵向队列研究。数据来源于美国门诊诊所网络中使用统一电子病历系统的中心。研究纳入了在2022年1月1日至2023年5月17日期间开始接受Inclisiran治疗的18岁以上、诊断为ASCVD或高脂血症（包括 heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH）的连续患者队列。主要评估指标包括治疗依从性（接受第二剂和第三剂注射的患者比例）和降脂有效性（比较基线LDL-C与开始治疗后12个月内最低LDL-C值的变化）。统计分析采用描述性统计方法，并利用Kaplan-Meier法估算达到LDL-C最低值的时间。

治疗依从性和持续性

在225名启动Inclisiran治疗的患者中，高达91.6%（206人）的患者返回接受了第二剂（初始剂量后3个月）注射。在这206名患者中，又有84.5%（174人）接受了第三剂（第二剂后6个月）注射。

这表明Inclisiran的给药方案在真实世界中促进了极高的治疗依从性。在未能继续治疗的患者中，首次注射后停药的主要原因为不良事件（2.7%）和支付困难（2.2%）；第二次注射后停药的主要原因为失访（6.3%）和患者或医生决定（5.3%）。

LDL-C降低效果

在202名拥有至少一次基线和一次治疗后LDL-C测量值的患者（LDL-C队列）中，平均基线LDL-C为134.8 mg/dl。Inclisiran治疗带来了显著的血脂改善：平均绝对LDL-C降低66.1 mg/dl，相当于平均相对降低46.8%（95%置信区间CI: 42.7-51.0）。近半数（46.8%）的患者实现了LDL-C降低≥50%的目标。治疗后，56.9%的患者LDL-C达到≤70 mg/dl，40.6%的患者达到更严格的≤55 mg/dl的目标。LDL-C最低值平均出现在开始治疗后约6个月（191.2天）。

亚组分析结果

研究人员进一步分析了不同背景治疗患者的效果。对于同时使用他汀类药物的68名患者，LDL-C相对降幅最大，达到55.4%。对于113名未曾使用过PCSK9单抗的患者，LDL-C相对降幅也高达51.1%。即使在134名他汀不耐受的患者和89名曾使用过PCSK9单抗的患者中，Inclisiran依然显示出显著的降脂效果，LDL-C相对降幅分别为42.5%和41.7%。这证明Inclisiran在不同治疗背景的患者中均能有效降低LDL-C。

本研究得出结论：在主要由老年ASCVD患者组成的真实世界队列中，Inclisiran表现出卓越的降脂效果和极高的用药依从性。其“一年两针”的给药方案显著降低了患者的治疗负担，可能是解决长期降脂治疗依从性难题的有效策略。无论患者是否同时使用他汀或是否有PCSK9单抗使用史，Inclisiran均能带来具有临床意义的LDL-C降低，这使得它成为他汀不耐受或经他汀治疗后仍未达标患者的重要治疗选择。该研究为Inclisiran在真实临床环境中的有效性和可行性提供了强有力的证据，支持其作为血脂管理策略中有价值的补充。未来的研究需要更长的随访时间来评估其长期心血管结局获益以及在更广泛人群中的应用效果。