青春期儿童下颌骨皮质指数与骨密度的遗传流行病学评估：Generation R队列研究

《Clinical Oral Investigations》：Genetic and epidemiologic assessment of mandibular cortical indices and bone mineral density in peripubertal children: the Generation R study

本研究针对下颌骨全景指数（PMI）与颏指数（MI）在儿童骨健康筛查中的价值尚不明确的问题，通过整合全景放射片（DPRs）与双能X线吸收测定法（DXA）数据，结合全基因组关联分析（GWAS）和多基因风险评分（PGS）方法，发现PMI/MI与全身去头骨密度（TBLH-BMD）共享ODF3/BET1L/RIC8A/SIRT3遗传位点，且TBLH-BMD每增加1个标准差（SD）可分别使PMI和MI提升0.244 SD与0.426 SD。该研究首次在健康青春期人群中证实下颌骨指数与全身骨密度的遗传关联，为利用口腔影像开展儿童骨健康筛查提供了理论依据。

　　

在口腔医学和骨骼健康研究领域，如何通过常规检查手段早期识别骨骼代谢异常一直是临床关注的焦点。牙科全景放射片（DPRs）作为口腔诊疗中的常用影像技术，其呈现的下颌骨结构特征曾被提出作为成人骨质疏松的筛查工具，尤其是全景下颌指数（Panoramic Mandibular Index, PMI）和颏指数（Mental Index, MI）与骨矿物质密度（Bone Mineral Density, BMD）的关联在老年人群中已得到较多验证。然而，这些指标在正处于骨骼快速发育期的儿童群体中是否具有相似意义，其背后的遗传机制如何，仍是一片未知的领域。随着青春期骨骼累积对终身骨峰值的关键影响逐渐明确，探索儿童期骨健康的无创评估方法显得尤为迫切。

为解决上述问题，研究人员依托荷兰的大型出生队列研究——Generation R，对平均年龄13岁的青春期儿童展开了一项交叉学科研究。该研究首次系统性地分析了下颌骨指数与全身去头骨密度（Total Body Less-Head BMD, TBLH-BMD）的关联，并引入遗传学手段验证其生物学本质。研究结果发表于《Clinical Oral Investigations》，为儿童骨健康筛查提供了新视角。

本研究主要采用以下关键技术方法：首先，基于Generation R队列中3,518名多族裔儿童的数据，通过双能X线吸收测定法（DXA）获取TBLH-BMD值，同时利用牙科全景放射片测量PMI和MI指数；其次，对下颌骨指数进行全基因组关联分析（GWAS），并通过多基因风险评分（PGS）评估其与BMD的遗传关联；此外，统计分析中控制了年龄、性别、族裔、体重身高及青春期发育等混杂因素。

研究结果

1. 下颌骨指数的全基因组关联分析

PMI和MI的GWAS荟萃分析在染色体11上的ODF3/BET1L/RIC8A/SIRT3基因座发现显著信号（PMI领先SNP rs11604127, p=2.53×10^?9；MI领先SNP rs55966801, p=7.30×10^?20），该区域此前已被报道与颅骨BMD相关。基因表达数据分析显示，该位点变异可能通过调控BET1L、SIRT3等基因表达，系统性影响骨矿化过程。

2. 下颌骨指数与BMD的观测关联

在校正年龄、性别和族裔后，TBLH-BMD每增加1个标准差（SD），PMI和MI分别显著增加0.244 SD（95% CI 0.211–0.277）和0.426 SD（95% CI 0.395–0.457）。进一步调整体重、身高及青春期状态后，关联性虽略有减弱但仍保持显著（PMI: 0.206 SD, MI: 0.285 SD），表明二者关系独立于体型和发育阶段的影响。

3. 多基因风险评分验证

通过构建TBLH-BMD的PGS，研究发现位于PGS分布最高15%的儿童，其PMI和MI值显著高于最低15%组（PMI差异0.011, p<0.001；MI差异0.317 mm, p<0.001），且两组间年龄、性别、体重身高无差异，支持了下颌骨指数与BMD的关联不受环境混杂因素干扰。

4. 族裔差异分析

非裔儿童相较于欧裔儿童表现出更厚的下颌骨皮质（PMI差异0.019, MI差异0.494 mm），亚裔儿童的MI值也较高，这一发现与不同族裔间BMD和骨骼成熟度的差异模式一致，提示遗传背景对下颌骨形态的影响。

结论与讨论

本研究通过遗传流行病学手段，首次在健康青春期儿童中揭示了下颌骨指数PMI/MI与全身骨密度TBLH-BMD的显著正相关，并发现二者共享ODF3/BET1L/RIC8A/SIRT3这一与骨代谢相关的遗传位点。其中SIRT3基因在线粒体能量代谢和骨吸收调控中发挥作用，而BET1L与囊泡运输及子宫肌瘤风险相关，提示该区域可能通过多基因协同作用影响系统性骨矿化。值得注意的是，尽管PMI inferior因测量一致性较差被排除，PMI superior和MI均显示出良好的测量信度，为临床转化提供了技术基础。

研究的创新点在于将遗传工具（PGS）引入观测性关联分析，证实了下颌骨指数与BMD的关联并非由混杂因素驱动，而是源于部分共享的生物学通路。这为利用牙科全景片开展儿童骨健康“机会性筛查”（opportunistic screening）提供了理论依据——在儿童常规口腔检查中，DPRs可能成为识别低BMD风险个体的辅助工具。然而，当前手动测量效率低下限制了其临床应用，研究者提出未来可借助人工智能（AI）图像分析技术（如牙位自动分割、Grad-CAM热力图解释等）实现自动化评估，从而提升筛查可行性。

研究局限性包括缺乏独立队列验证、PGS分析仅基于欧裔人群数据，以及DPRs影像本身存在的前牙区畸变较小等技术特点。此外，青春期骨骼发育的动态变化要求未来研究需追踪下颌骨指数与成年后骨峰值的关系。尽管如此，该成果为儿童骨骼健康监测开辟了新路径，强调了下颌骨形态作为系统性骨代谢窗口的潜力。随着精准医学与AI技术的融合，口腔影像有望在儿童骨质疏松早期防控中扮演重要角色。