GLP-1受体激动剂心血管获益的时变中介效应分析：利拉鲁肽与司美格鲁肽的差异比较

《Cardiovascular Diabetology》：Temporal and subgroup disparities in mediation effects on cardiovascular outcomes with liraglutide and semaglutide: a post-hoc analysis of LEADER and SUSTAIN-6 trials

本研究针对GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）心血管保护作用的中介机制尚不明确的问题，通过分析LEADER和SUSTAIN-6试验数据，发现HbA1c（糖化血红蛋白）是利拉鲁肽和司美格鲁肽降低3P-MACE（三主要不良心血管事件）风险的主要中介因子，贡献度分别为38.2%和51.8%，且其时变模式存在差异，为T2D（2型糖尿病）患者个体化治疗提供了重要依据。

　　

在糖尿病治疗领域，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的出现无疑是一大突破。这类药物不仅能有效降低血糖，还被大型临床试验证实具有明确的心血管保护作用，能够显著降低2型糖尿病（T2D）患者发生主要不良心血管事件（MACE）的风险。然而，一个关键的科学问题随之浮出水面：GLP-1RA带来的心血管益处，究竟是通过哪些具体的生理指标（即“中介因子”）来实现的？是强效的降糖效果本身，还是其对肾脏（如降低尿蛋白）或血管（如降低血压）的额外保护作用？更重要的是，不同种类的GLP-1RA（例如每日注射一次的利拉鲁肽和每周注射一次的司美格鲁肽），其中介机制是否相同？这些中介效应是否会随着治疗时间的推移而发生变化？对于不同健康状况的患者（例如，那些已经存在心血管疾病或肾功能不全的患者），这些机制是否存在差异？解答这些问题，对于临床医生精准优化治疗策略、最大化患者获益至关重要。

为了深入探究这些疑问，由Zi-Yang Peng、Yu-Hsuan Lee、Huang-Tz Ou和Shihchen Kuo组成的研究团队开展了一项精巧的博士后分析研究。他们利用了两项著名的GLP-1RA心血管结局试验——LEADER（评估利拉鲁肽）和SUSTAIN-6（评估司美格鲁肽）的个体参与者数据，旨在量化并比较HbA_1c（糖化血红蛋白）、UACR（尿白蛋白与肌酐比值）和SBP（收缩压）在介导两种药物心血管保护作用中的贡献，并首次细致描绘了这些中介效应随时间变化的动态轨迹，同时探索了在不同患者亚组中的异质性。这项重要的研究成果正式发表在专业期刊《Cardiovascular Diabetology》上。

为达成研究目标，作者采用了由Aalen等人提出的连续时间中介g-公式（Aalen法）进行因果中介分析。该方法的核心优势在于放松了传统Cox模型的比例风险假设，能够更灵活地处理生存分析中的时间依赖性中介变量，从而动态评估中介效应随时间的变化。研究数据来源于LEADER（n=9,340）和SUSTAIN-6（n=3,297）试验的个体层面数据。分析的关键结局是3P-MACE（即非致死性卒中、非致死性心肌梗死和心血管死亡的复合终点）。选定的中介变量为HbA_1c、UACR和SBP，这些指标在试验预设的访视点被重复测量。分析通过计算间接效应（药物通过影响中介变量而对结局产生的效应）占总效应（药物对结局的总效应）的百分比来量化中介贡献度，并利用Bootstrap法估计置信区间（CI）。此外，研究还针对基线估算肾小球滤过率（eGFR）< 60 ml/min/1.73 m²或年龄≥50岁且已确诊心血管疾病（CVDs）的患者亚组进行了分析，以探讨中介效应的异质性。

研究结果

总体中介效应：HbA_1c是主导中介因子

分析结果显示，在试验结束时，无论是利拉鲁肽还是司美格鲁肽，其降低3P-MACE风险的作用主要都是通过降低HbA_1c来实现的。具体而言，HbA_1c介导了利拉鲁肽总效应的38.2%（95% CI: 13.8%-194.5%），以及司美格鲁肽总效应的51.8%（95% CI: 29.6%-86.7%）。相比之下，UACR和SBP的中介贡献度较小且相近。UACR介导了利拉鲁肽和司美格鲁肽效应的17.9%（8.5%-61.9%）和12.4%（6.1%-32.4%），而SBP的介导比例分别为6.8%（2.2%-31.0%）和6.7%（2.9%-11.7%）。这表明，血糖控制是GLP-1RA发挥心血管保护作用的核心途径。

时变中介模式：利拉鲁肽与司美格鲁肽存在差异

研究的一个突出亮点是揭示了中介效应随时间变化的动态模式，并且两种药物在此模式上表现出明显差异。

对于利拉鲁肽，HbA_1c的中介比例在治疗第一年为31.3%，第二年上升至42.9%（相对第一年增加37%），第三年稳定在38.2%（相对第一年增加22%）。UACR和SBP的中介比例也呈现出随时间逐渐增加的趋势。

而对于司美格鲁肽，情况则不同。HbA_1c的中介比例在第一年就已高达52.5%，到第二年仍保持在51.8%，变化甚微。UACR和SBP的中介比例在两年的观察期内也基本保持稳定。这种差异提示，司美格鲁肽的降糖效应及其相关的心血管获益在治疗早期就已迅速起效并达到平台期，而利拉鲁肽的效应则呈现缓慢增强的趋势。

亚组分析：肾功能不全患者中的中介模式出现分化

在年龄≥50岁且已确诊CVDs的患者亚组中，两种药物的中介模式与总体人群基本一致，HbA_1c仍是主要中介因子。

然而，在基线eGFR < 60 ml/min/1.73 m²的肾功能不全患者中，出现了有趣的分化。对于使用利拉鲁肽的患者，HbA_1c在第三年不再是显著的中介因子（中介比例7.2%，95% CI: -8.1-24.5），而UACR（11.8%）和SBP（5.1%）的中介效应相对突出且相似。相反，对于使用司美格鲁肽的肾功能不全患者，HbA_1c仍然是显著且主要的中介因子（中介比例35.2%）。这种差异可能与两种药物在肾功能不全患者体内的药代动力学（如血药浓度-时间曲线下面积AUC）不同有关。

结论与讨论

本研究通过严谨的时变中介分析，清晰地表明GLP-1RA类药物利拉鲁肽和司美格鲁肽的心血管获益主要由其降糖作用（通过HbA_1c介导）所驱动，而UACR和SBP的贡献相对有限。研究首次系统描绘并比较了两种药物中介效应的时变轨迹：司美格鲁肽的HbA_1c介导效应起效迅速且早期达峰，而利拉鲁肽的效应则随治疗时间缓慢增强。更重要的是，研究发现在肾功能不全这一特殊人群中，两种药物的中介模式存在显著差异，司美格鲁肽保持了以HbA_1c为主导的效应，而利拉鲁肽的降糖中介效应减弱，非血糖因素（UACR和SBP）的作用相对凸显。

这些发现具有重要的临床启示。它们强有力地支持了在2型糖尿病管理中，无论使用何种GLP-1RA，持续、严格的血糖控制对于预防心血管并发症始终是核心目标。同时，司美格鲁肽在强效、快速且持久的降糖及心血管保护方面可能更具优势，尤其是在肾功能不全的患者中，其疗效似乎受肾功能影响较小。此外，研究结果也提示，在临床实践中应加强对UACR和SBP的监测与管理，尽管它们的中介比例相对较低，但仍是综合风险管理的一部分。

当然，本研究作为一项基于临床试验数据的博士后分析，也存在一些局限性，例如结果的外推性、某些亚组样本量较小导致的估计不确定性、无法同时处理多个中介变量等。然而，它无疑为理解GLP-1RA的作用机制提供了更深入、更动态的视角，为未来针对不同患者特征进行个体化治疗策略的优化奠定了坚实的基础。最终，这项研究强调了在2型糖尿病治疗中，应根据药物特性和患者具体情况，采取以血糖控制为核心、兼顾多重危险因素的综合管理策略，以实现最大程度的心血管风险降低。