综述：索马鲁肽对患有或有代谢功能障碍相关脂肪性肝炎风险患者肝脏结局的影响：随机试验的剂量和持续时间反应荟萃分析

《Diabetology & Metabolic Syndrome》：The impact of semaglutide on liver outcomes in patients with or at risk of MASH: a dose and duration response meta-analysis of randomized trials

本综述通过对22项随机对照试验（涉及32,013名患者）进行荟萃分析，系统评估了GLP-1受体激动剂索马鲁肽（Semaglutide）对MASH（原名NASH）患者肝脏组织学、非侵入性生物标志物、代谢参数及安全性的影响。结果表明，索马鲁肽可显著促进MASH组织学缓解（RR=1.98）、改善肝脏脂肪变性（WMD=-11.30%）、降低ALT（WMD=-5.55 U/L）和AST（WMD=-3.85 U/L）水平，并对体重、血糖、血脂及心血管风险产生有益影响；但其对肝纤维化改善的作用有限（RR=1.18）。亚组分析显示，较高剂量（≥2.0 mg/周）和较长干预时间（≥12个月）获益更显著。安全性方面，胃肠道事件风险增加，但胰腺炎风险无显著差异。该研究为索马鲁肽在MASH管理中的应用提供了剂量优化和疗效评估的重要依据。

　　

背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种进行性肝病，与显著的发病率和死亡率相关，但目前治疗选择有限。尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）如索马鲁肽在代谢健康方面已显示出益处，但其在MASH患者中的疗效和安全性仍需进一步阐明。

方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南，系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov数据库，时间从建库至2025年8月23日。共纳入22项随机对照试验（RCTs），涉及32,013名患者。使用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2.0）评估方法学质量，并采用GRADE方法评估证据质量。统计分析使用随机效应模型，并对剂量反应关系进行了探索。

主要结果

组织学结局

索马鲁肽显著提高了MASH的缓解率（风险比RR=1.98，95%置信区间CI：1.57至2.50），但对纤维化改善（定义为纤维化分期至少降低1级）未达到统计学意义（RR=1.18，95% CI: 0.74至1.88）。

肝脏相关次要结局

在非侵入性生物标志物方面，索马鲁肽显著降低了肝脏脂肪变性（加权均数差WMD=-11.30%，95% CI: -18.70至-3.91）和增强肝纤维化（ELF）评分（WMD=-0.49，95% CI: -0.70至-0.29）。然而，对肝脏硬度（WMD=-0.88 kPa，95% CI: -1.91至0.15）和纤维化测试评分（FTS）（WMD=-0.26，95% CI: -0.63至0.11）的改善未达到显著性。

在肝脏酶学方面，索马鲁肽显著降低了丙氨酸氨基转移酶（ALT；WMD=-5.55 U/L，95% CI: -9.21至-1.89）和天冬氨酸氨基转移酶（AST；WMD=-3.85 U/L，95% CI: -7.67至-0.03）水平，但对γ-谷氨酰转移酶（GGT）的降低不显著（WMD=-8.70 U/L，95% CI: -18.69至1.29）。

剂量与持续时间反应关系

Meta回归分析显示，每周索马鲁肽剂量是ALT降低的显著影响因素（系数=-4.14，P=0.032）。剂量反应分析揭示了一种非线性的“J”形关系，在每周2.4毫克剂量附近观察到最大获益。亚组分析进一步证实，高剂量组（≥2.0 mg/周）和长期干预组（≥12个月）的肝脏保护作用最为显著。此外，基线体重指数（BMI）较高或体重较重的患者获益更大。

代谢参数

索马鲁肽在体重管理（体重WMD=-6.28 kg；BMI WMD=-2.80 kg/m²）、血糖控制（空腹血糖FPG WMD=-0.41 mmol/L；糖化血红蛋白HbA1c WMD=-0.53%）和血脂谱（甘油三酯TG WMD=-0.53 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇LDL-C WMD=-0.03 mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇HDL-C WMD=0.67 mmol/L）方面均表现出显著改善。血压也有小幅下降。

安全性结局

索马鲁肽与较低的全因死亡率风险（RR=0.82，95% CI: 0.74至0.91）和心血管事件风险（RR=0.83，95% CI: 0.75至0.92）相关。然而，因不良事件导致的治疗 discontinuation 风险（RR=1.60，95% CI: 1.27至2.02）和胃肠道不良事件风险（RR=2.11，95% CI: 1.61至2.77）显著增加。胆囊相关疾病风险有小幅升高（RR=1.28，95% CI: 1.01至1.63），但胰腺炎风险无显著差异。

讨论

本荟萃分析提供了全面证据，表明索马鲁肽对MASH患者的多方面临床结局具有显著益处。其促进MASH缓解的作用突出，可能归因于强大的代谢改善、抗炎特性及对肝细胞的直接益处。然而，对已形成纤维化的逆转作用有限，提示纤维化消退可能需要除去除致病因素外的额外机制，如靶向活化的肝星状细胞。这为未来探索索马鲁肽与直接抗纤维化药物联合治疗提供了理论依据。

疗效的异质性受剂量、干预时间、基线BMI和试验设计等因素影响。在经活检证实的MASH患者亚组中，效应更为一致和显著，强调了精准表型分析的重要性。实验室参数（如ALT、AST）的改善为临床监测提供了便利指标，尽管它们并非组织学活动的直接替代指标。

索马鲁肽的安全性特征与其药物类别特性一致，心血管保护作用和死亡率降低的优势与胃肠道不良事件风险增加相平衡，总体风险效益特征支持其在主动管理不良反应的前提下作为MASH的安全有效治疗选择。

结论

索马鲁肽是MASH一个有前景的药物治疗选择，尤其在较高剂量和较长干预时间下，能显著改善组织学缓解、肝脏损伤生物标志物和代谢参数，但其对纤维化消退的作用仍然有限。未来的研究应聚焦于更长时间的治疗、不同疾病阶段的患者以及联合治疗策略，以进一步明确其临床价值。