综述：非酒精性脂肪性肝病多种药物疗效比较：一项贝叶斯网络Meta分析

《European Journal of Medical Research》：Comparative efficacy of multiple drugs for non-alcoholic fatty liver disease: a Bayesian network meta-analysis

本综述通过贝叶斯网络Meta分析，系统评估了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2I）、噻唑烷二酮类（TZD）和维生素E治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，现称MASLD）的疗效。结果表明，GLP-1RA在体重管理、改善肝酶、肝脏脂肪含量及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）组织学方面综合表现最优；SGLT-2I在减重和降肝酶方面有中度获益；TZD虽组织学改善显著但存在体重增加风险；维生素E则为非糖尿病患者的合适选择。

　　

引言

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），现根据多学会德尔菲共识声明更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），是全球最常见的慢性肝病，全球患病率已显著上升至约32.4%。NAFLD谱系包括单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并可进展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。其与代谢综合征关系密切，并显著增加心血管疾病和肝外恶性肿瘤风险。生活方式干预是基础治疗，但有效的药物治疗方案仍在探索中。本研究通过贝叶斯网络Meta分析，比较了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2I）、噻唑烷二酮类（TZD）和维生素E这四种有潜在益处的药物对NAFLD患者的疗效。

方法

本研究遵循PRISMA指南，检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆截至2023年12月21日的随机对照试验（RCT）。采用贝叶斯框架下的随机效应模型进行网络Meta分析，评估了人体测量学指标（如体重指数BMI、腰围WC）、生物学标志物（如丙氨酸氨基转移酶ALT、天冬氨酸氨基转移酶AST）、肝脏脂肪含量（通过¹H-MRS和MRI-PDFF测量）以及肝活检结果（如NASH消退、脂肪变评分、纤维化评分、NAFLD活动度评分NAS）。使用累积排名曲线下面积（SUCRA）对干预措施进行排序，并采用GRADE框架评估证据质量。

结果

共纳入26项RCT，涉及2143名患者。

人体测量学结果

在体重管理方面，GLP-1RA表现出最显著的优势（SUCRA：BMI 98.75%，WC 98.25%），其次是SGLT-2I（SUCRA：BMI 76.25%，WC 70.75%）。与安慰剂相比，GLP-1RA和SGLT-2I均能显著降低BMI和WC。TZD则显示出体重增加的风险趋势。

肝酶改善

所有四种干预措施均能降低ALT和AST水平。GLP-1RA在降低ALT（SUCRA: 84.00%）和AST（SUCRA: 75.25%）方面效果最佳，其次是TZD。

肝组织学结果与肝脏脂肪含量

在促进NASH消退方面，GLP-1RA（RR: 2.59, 95% CI 1.73-3.87）、TZD和维生素E均优于安慰剂，GLP-1RA的SUCRA最高（79.33%）。TZD在改善脂肪变、纤维化和NAS方面显示出显著益处，维生素E对改善脂肪变有益。GLP-1RA和TZD均能有效降低MRI-PDFF测量的肝脏脂肪含量，其中TZD可能是最有效的。SGLT-2I在降低MRI-PDFF方面也显示出有益趋势，但缺乏肝活检结果数据。

血糖控制与胰岛素抵抗

除维生素E外，GLP-1RA、SGLT-2I和TZD均显示出对空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA_1c）和稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的改善作用，GLP-1RA效果最为突出。

血脂改善

在改善血脂方面，四种药物均显示出降低甘油三酯（TG）的趋势，其中GLP-1RA的可能性最高。除GLP-1RA外，其他药物对总胆固醇（TC）的降低趋势不明显，所有药物对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均未显示出显著益处。

证据质量与敏感性分析

根据GRADE评估，主要结局（如BMI、WC、NASH消退）的证据质量为中至高等级，部分肝酶改善的证据质量较低。敏感性分析显示结果总体稳健。

讨论

本网络Meta分析首次将GLP-1RA、SGLT-2I、TZD和维生素E纳入同一比较网络，全面评估了它们对NAFLD/MASLD的疗效。GLP-1RA在体重减轻、肝酶降低、肝脏脂肪减少、胰岛素敏感性改善和组织学进展延缓方面表现出综合优势，可能是特定情况下的首选治疗方案。SGLT-2I在减重、降肝酶和血糖控制方面有中度益处，但其对肝脏脂肪含量和组织学结局的影响仍需更多研究证实。TZD虽能提供显著的组织学益处，但其相关的体重增加等风险限制了其应用。维生素E对非糖尿病患者是一个合适的选择，但其在糖尿病患者中的疗效尚未证实。

值得注意的是，肝脏组织学或生物标志物的改善尚未被明确证明能转化为肝硬化、肝细胞癌、心血管事件或全因死亡率等长期临床结局风险的降低。需要更多的头对头临床试验来验证这些药物对NAFLD/NASH的具体效应和潜在机制。

结论

GLP-1RA对NAFLD/NASH患者在体重管理、肝酶和肝脏脂肪含量降低、胰岛素抵抗改善以及延缓组织学进展方面有效，可能是特定情况下的优选治疗。SGLT-2I在减重、降肝酶和血糖控制方面有中度益处，但对肝脏脂肪含量和组织学结局的影响有待进一步研究。TZD总体上能提供优于其他治疗的组织学益处，但需考虑其体重增加风险。维生素E也显示出积极的肝脏相关作用，可能是非糖尿病NAFLD/NASH患者的合适选择，未来需要更多的研究来为可行的药物治疗方案奠定基础。