综述：儿童及青少年中和肽素与高血压相关性的系统评价

《Italian Journal of Pediatrics》：The association between copeptin and hypertension in children and adolescents: a systematic review

本综述系统评价了和肽素（Copeptin，AVP稳定替代标志物）与儿童及青少年高血压的关联。通过对12项观察性研究的分析发现，证据尚不一致，部分研究在肥胖或代谢紊乱等特定亚群中观察到和肽素水平与高血压正相关，但多数研究（尤其在1型或2型糖尿病队列中）未发现显著关联。综述指出研究方法、人群及混杂因素（如水合状态）的异质性限制了结论的确定性，强调未来需开展标准化纵向研究以明确和肽素在儿科高血压风险分层中的临床价值。

　　

引言

高血压，定义为血压持续升高，是一个全球性的重大公共卫生问题，其在儿童和青少年中的患病率近几十年来呈上升趋势。这种曾被视为成人疾病的病症，如今在儿科人群中的诊断日益增多。研究表明，儿童期高血压是成年后发生心血管疾病（CVD）的重要危险因素，包括冠状动脉疾病、心力衰竭、卒中以及慢性肾脏病。未经治疗的儿科高血压所带来的长期后果，使得早期发现和有效管理策略变得至关重要，以预防成年期心血管疾病的发生。

然而，儿童高血压的检测常常面临挑战，因为它需要在临床环境中进行精确的血压测量，而这在常规儿科保健中并非总是可行。此外，儿科高血压的病理生理学复杂且涉及多因素，包括遗传、环境和生活方式因素。因此，迫切需要寻找能够辅助儿科高血压早期诊断、监测和治疗的生物标志物。

和肽素是精氨酸加压素（AVP）的一种前体肽，由垂体后叶合成并分泌，以响应各种生理刺激，如脱水、应激和血容量变化。AVP通过影响肾功能和血管张力，在调节水平衡、血管收缩和血压方面起着至关重要的作用。和肽素与AVP并行释放，但其半衰期显著更长，这使其成为评估体内加压素能系统活性的更稳定、更可靠的生物标志物。和肽素在血管收缩、水钠潴留和内皮功能障碍中的作用，引发了人们对其与高血压潜在关联的日益关注。

在儿童和青少年中，AVP-和肽素轴可能通过多种机制直接导致高血压，例如通过V1a受体增强血管收缩、通过V2受体增加肾脏对钠和水的重吸收，以及交感神经系统激活，这些都可能加剧易感人群的血压升高。这些过程在儿科背景下尤其相关，因为肥胖、胰岛素抵抗和快速生长等因素可能放大AVP介导的效应，导致早期内皮功能障碍和压力性尿钠排泄受损。例如，升高的和肽素水平可能反映了慢性应激或脱水反应，这些反应对发育中的血管和肾脏系统影响尤甚，可能加速高危儿童高血压的发生。

然而，和肽素在儿科高血压中的作用仍未得到充分研究。虽然少数研究调查了儿童中的和肽素水平，但结果不一致且有限，目前尚不清楚和肽素是否可作为儿童或青少年高血压的可靠生物标志物。鉴于儿童高血压患病率日益增加，以及和肽素作为早期诊断生物标志物的潜在价值，进一步研究儿科高血压与和肽素水平之间的关联显得尤为必要。缺乏针对这一关系的全面系统评价，凸显了本研究旨在弥补的一个重要研究空白。

方法

本研究遵循系统评价方法，并依据PRISMA 2020声明进行报告。本系统评价的方案已在PROSPERO国际前瞻性系统评价注册库注册。

信息来源与检索策略

为识别相关研究，在多个电子数据库中进行了全面的文献检索，包括PubMed、Scopus、Web of Science、Embase和Cochrane图书馆。此外，使用Google Scholar作为补充来源以识别灰色文献、会议摘要和未发表的研究。检索策略结合了医学主题词（MeSH）和自由词，关键检索词包括与“和肽素”和“儿科高血压”相关的术语。未设置语言限制，检索截止日期为2025年2月21日。同时手动筛查了纳入文章和相关系统评价的参考文献列表。

纳入标准

研究需满足以下条件：观察性研究设计（队列研究、病例对照研究或横断面研究）；研究对象为18岁以下的儿童和青少年；主要或次要变量评估了和肽素水平（使用酶联免疫吸附测定（ELISA）、放射免疫分析法（RIA）等已验证方法）；报告了血压测量值（收缩压SBP、舒张压DBP）或高血压结局。排除标准包括：未报告和肽素与血压数据、仅关注动物模型或实验室研究、综述/荟萃分析/社论、研究对象年龄超过18岁。

筛选过程

研究筛选过程遵循PRISMA 2020指南，分为识别、筛选和纳入三个阶段。由两名独立评审员进行标题/摘要筛选和全文评估，分歧通过讨论或咨询第三位评审员解决。

数据提取

使用预先设计的数据提取表，由两名独立评审员系统提取数据，内容包括研究特征、参与者 demographics、和肽素测量方法、血压结果以及潜在的混杂因素。

偏倚风险评估

使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估纳入研究的偏倚风险。NOS从研究对象选择、组间可比性和结果/暴露评估三个领域对研究质量进行评分。总分7-9分为低偏倚风险，5-6分为中等偏倚风险，低于5分为高偏倚风险。

数据合成与分析

由于纳入研究在研究设计、人群特征、和肽素测量技术和血压结局方面存在显著异质性，进行了叙述性合成。考虑到临床、方法学和报告方面的异质性（例如，不同的儿科亚群、和肽素检测方法、血压评估方式以及数据报告格式不一致），进行定量荟萃分析被认为不合适。

结果

研究筛选

通过数据库检索共识别出463条记录，去除168篇重复文献后，对295篇独特记录进行标题和摘要筛选，排除138篇不相关文献。寻求获取157篇报告的全文，其中127篇无法获取（主要原因为付费墙、无效链接或灰色文献全文不可用）。对成功获取的30篇报告进行资格评估，排除18篇（12篇报告不完整，3篇非英文，3篇缺乏相关结局），最终纳入12篇研究。通过其他方法（引文检索和灰色文献）识别出16条记录，但未新增符合条件的研究。

研究特征

最终纳入12项研究。这些研究在埃及（3项）、土耳其（2项）、美国（2项）、德国（2项）、丹麦、波兰和乌克兰各1项进行。样本量从25到351名参与者不等。研究开展时间介于2014年至2024年之间。在质量评估方面，7项研究被评为高质量，5项研究为中等质量。大多数研究使用ELISA法测量和肽素。

和肽素水平与高血压的关联

本系统评价的结果显示了和肽素水平与儿童及青少年高血压之间复杂但值得注意的关系。

部分研究报告了显著的正相关。例如，一项在肥胖儿童中进行的病例对照研究发现，高血压患者的和肽素浓度高于对照组，并且和肽素水平与血钠水平呈正相关。另一项针对肺动脉高压儿童的研究也揭示了和肽素水平与肺动脉高压呈显著正相关。一项针对高血压青少年的观察性研究同样证实，高血压患者组的和肽素浓度显著高于对照组。

然而，大多数纳入研究并未发现血清和肽素水平与高血压之间存在显著相关性。一项针对埃及肥胖儿童的病例对照研究发现，肥胖儿童的和肽素水平显著高于对照组，但未观察到和肽素水平与血压及血脂谱之间存在显著相关性。另一项针对2型糖尿病青少年的横断面研究也显示，和肽素浓度与高血压风险无显著关联。

在1型糖尿病儿童和青少年这一特定群体中，研究结果也存在分歧。虽然一项研究报告了和肽素浓度升高与高血压存在正相关，但另外两项研究并未证实这一结果。

讨论

本系统评价旨在评估儿童和青少年中和肽素水平与高血压之间的关联。研究结果好坏参半，部分研究报告升高的和肽素水平与高血压存在显著正相关，而其他研究则未发现显著相关性。值得注意的是，在特定亚群（如肥胖儿童或1型糖尿病患者）中进行的研究报告了不同的结果，表明潜在的代谢状况可能影响这种关联。总体而言，虽然有证据表明和肽素可能与儿科人群的血压调节存在联系，但研究间的不一致性凸显了进一步研究的必要性。

和肽素作为高血压生物标志物的作用在成人中已被广泛研究，其水平升高与心血管风险增加、肾功能受损和代谢紊乱相关。由于其稳定性，和肽素已被研究作为多种心血管和代谢疾病的生物标志物。在成人中，和肽素已被证明是AVP活动的可靠替代标志物，而AVP在血压调节、水稳态和心血管健康中起关键作用。

然而，在儿科人群中的证据仍然不一致且记录较少。本评价中一些发现显著关联的研究表明，加压素能系统可能在年轻时即对血压失调有所贡献。例如，在肥胖儿童或患有代谢障碍的青少年中进行的研究报告了和肽素水平与高血压之间更强的相关性，这可能与肥胖相关炎症、胰岛素抵抗和肾脏钠处理改变相互作用有关。

研究结果出现分歧可能归因于多种因素的综合作用，包括研究设计（如病例对照与横断面研究）、人群特征（如年龄范围、BMI、合并症）、方法学差异（如不同的和肽素检测方法、血压测量方式）、未控制的混杂因素（如水合状态、钠摄入量、肾功能）以及因样本量小导致的统计效力不足。另一个关键因素是儿童与成人之间的发育和生理差异。儿童经历快速的生长和血管重塑，这可能会改变AVP-和肽素的动力学。青春期引入的性激素波动和应激反应可能以成人中未见的方式影响AVP分泌模式，从而减弱或放大和肽素与血压的关联。

和肽素作为AVP的稳定替代标志物，可能通过多种生理途径参与高血压的发生发展。AVP通过V1a受体介导血管收缩，并通过V2受体调节肾脏水重吸收。AVP还刺激上皮钠通道（ENaC）促进钠重吸收，导致血容量增加。此外，AVP与中枢神经系统通路相互作用以增强交感神经 outflow，导致心率加快、血管收缩和血压升高。和肽素、胰岛素抵抗和代谢综合征之间也存在联系，AVP通过影响肝糖生成和胰腺胰岛素分泌影响葡萄糖代谢。

临床意义

和肽素作为儿科高血压生物标志物的潜在作用仍不确定。如果未来的研究能确立更强的关联性，和肽素可能作为一种非侵入性标志物，用于高危人群（如肥胖儿童）的早期高血压检测。然而，鉴于当前相互矛盾的证据，尚不能推荐在临床实践中常规使用和肽素用于此目的。需要进一步研究以确定和肽素测量是否比传统的血压评估和其他心血管风险标志物提供增量价值。

优势与局限性

本系统评价的优势在于其综合性的方法，汇总了关于儿科人群中和肽素与高血压关联的证据。遵循PRISMA指南并使用NOS进行偏倚风险评估，增强了研究结果的可靠性。局限性包括：研究间的异质性可能限制结果的可比性；大多数研究为横断面设计，无法建立因果关系；潜在的混杂因素未得到一致控制；可能存在发表偏倚。

结论

总而言之，虽然一些证据表明和肽素水平与儿童及青少年高血压之间存在潜在关联，但研究结果仍不一致。未来的研究应优先采用精心设计的前瞻性队列研究和标准化的方法学，以确立和肽素在儿科高血压风险分层和管理中的临床效用。具体而言，研究应采用纵向设计，纳入大规模、多样化的儿科队列（例如，包括健康儿童以及患有肥胖或糖尿病等合并症的儿童），并进行数年随访，以评估和肽素水平与血压变化之间的时间关系。标准化的和肽素测量技术和一致的血压评估方法对于减少方法学异质性至关重要。此外，研究应控制关键的混杂因素，如水合状态、膳食钠摄入量和青春期阶段，并纳入高血压发病率、进展或对干预措施的反应等结局指标。这样的研究设计可以澄清和肽素是否能作为高危儿科人群高血压早期检测或监测的可靠、非侵入性生物标志物，从而可能指导靶向干预。