综述：LncRNAs：结直肠癌耐药性的创新多功能参与者

《Cancer Cell International》：The lncrnas: innovative multifunctional players of drug resistance in colorectal cancer

本综述系统阐述了长链非编码RNA（lncRNA）在结直肠癌（CRC）化疗耐药中的核心作用。文章深入探讨了HOTAIR、MALAT1等关键lncRNA如何通过调控细胞凋亡、DNA损伤修复（DDR）、癌症干细胞（CSCs）、上皮-间质转化（EMT）及药物代谢转运体（如P-gp/ABCB1）等多重机制介导5-氟尿嘧啶（5-FU）、奥沙利铂（L-OHP）等药物耐药，并展望了以lncRNA为靶点逆转耐药的新型治疗策略，为改善CRC临床预后提供了创新视角。

　　

结直肠癌的治疗挑战与耐药性

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管治疗手段不断进步，但药物耐药性仍然是有效治疗的主要障碍。耐药性可分为内在性和获得性，其分子机制复杂，涉及细胞凋亡逃逸、DNA损伤修复能力增强、癌症干细胞特性、上皮-间质转化以及药物代谢和转运蛋白的异常等。

CRC的常规治疗与新型策略

CRC的治疗通常采用手术、化疗（如FOLFOX、FOLFIRI方案）、靶向治疗（如抗EGFR单抗）和免疫检查点抑制剂相结合的综合模式。为了克服耐药，研究者探索了药物重定位（如阿司匹林、二甲双胍）、天然草药化合物（如姜黄素、白藜芦醇）以及基因治疗、纳米载体等新型递送系统。

分子耐药机制的核心环节

耐药性的产生与多个关键细胞过程失调密切相关。凋亡通路障碍（如Bcl-2家族蛋白、IAPs、p53突变）使癌细胞逃避死亡。DNA损伤修复系统（如ATM/ATR通路）的高效运作则修复了化疗药物造成的DNA损伤，导致治疗失败。具有自我更新能力的癌症干细胞（CSCs）对常规疗法不敏感，是复发和耐药的根源。上皮-间质转化（EMT）过程赋予癌细胞迁移、侵袭和耐药特性。此外，药物代谢酶（如DPD、CES2）的活性变化以及ABC转运蛋白（如P-gp、BCRP、MRP1）的过表达，通过影响药物活化或增加药物外排，直接导致细胞内药物浓度降低。

LncRNAs：结构与生物发生

长链非编码RNA（lncRNA）是一类长度超过200个核苷酸的非编码RNA。它们虽不编码蛋白质，但能在表观遗传、转录及转录后等多个层面调控基因表达。根据其与蛋白编码基因的相对位置，可分为正义、反义、双向、内含子和基因间lncRNA。其作用机制多样，可作为分子信号、诱饵（miRNA海绵）、向导或支架发挥作用。

LncRNAs在CRC中的功能角色

大量研究表明，lncRNAs在CRC的发生发展中扮演着癌基因或抑癌基因的角色。例如，HOTAIR、MALAT1、UCA1等表达上调，通过吸附特定miRNA或与蛋白复合物相互作用，促进CRC细胞的增殖、侵袭、转移和耐药。相反，MEG3、GAS5等表达下调则起抑癌作用。这些lncRNAs的异常表达与CRC患者的预后和治疗反应密切相关。

LncRNAs调控CRC耐药性的多维机制

lncRNAs通过干预上述核心耐药机制，在CRC化疗耐药中发挥核心作用。

LncRNAs靶向凋亡通路

多种lncRNAs通过调节凋亡相关蛋白影响CRC细胞对化疗药物的敏感性。例如，高表达的scaRNA2通过抑制miR-342稳定Bcl-2，从而抑制凋亡。PCAT-1的敲低则能上调Bax、切割PARP和caspase-3，促进凋亡。LUCAT1通过抑制PARP-1和稳定p53蛋白来调控凋亡。LINC00908的敲低能激活caspase-9和caspase-3，诱发内在凋亡通路。XIST作为miRNA海绵，其沉默可诱导凋亡。ZFPM2-AS1通过miR-137/TRIM24轴抑制凋亡，而LINC02474则通过下调颗粒酶B（GZMB）抑制凋亡。具有抑癌功能的lncRNA GAS5通过抑制miR-182-5p上调FOXO3a，促进FasL和TRAIL表达，诱导凋亡。

LncRNAs靶向DNA损伤反应与修复

lncRNAs积极参与DNA损伤应答的调控。DDSR1的缺失会损害同源重组修复。LINC01021与p53蛋白直接相互作用，影响化疗耐药和DDR。BANCR通过吸附miR-203上调CSE1L，增强DNA修复。CRNDE通过miR-136/E2F1轴促进DNA修复和奥沙利铂耐药。PINCR由p53诱导，通过结合Matrin3调控p53靶基因，影响细胞周期阻滞和凋亡。Inc-RI通过miR-4727-5p/LIG4轴调节非同源末端连接修复效率，影响放射敏感性。MALAT1则通过YAP1/AKT轴调节DNA损伤修复，影响CRC的放射抗性。

LncRNAs靶向药物代谢与转运体

lncRNAs能调控药物代谢酶和转运蛋白的表达。H19通过吸附miR-141激活β-catenin通路，与化疗耐药相关。HOTAIR的表达与CHST15蛋白水平相关。在肝癌中，linc-VLDLR调控BCRP/ABCG2表达。PVT1的上调与MDR1、MRP、mTOR和HIF-1α表达增加相关。MALAT1通过激活STAT3上调MRP1和MDR1，导致肺癌细胞对顺铂耐药。ANRIL在耐药细胞中高表达，敲低其表达可降低MDR1和MRP1。MRUL上调ABCB1诱导多药耐药。XIST通过吸附miR-124正向调节SGK1，导致多柔比星耐药。KCNQ1OT1通过miR-7-5p/ABCC1通路调节奥沙利铂耐药。LINC00518作为miR-199a的海绵，增加MRP1表达和化疗耐药。BLACAT1通过吸附miR-361促进ABCB1表达，导致奥沙利铂耐药。

LncRNAs靶向癌症干细胞

lncRNAs在维持CSCs特性中起关键作用。Lnc34a促进结肠CSCs的不对称分裂和自我更新。TUG1在CRC干细胞中高表达，其敲低可降低对奥沙利铂的耐药性。PTPRG-AS1通过miR-665/STAT3轴维持干细胞特性和奥沙利铂耐药。RBM5-AS1通过与β-catenin相互作用激活WNT信号通路。CCAT2过表达可增强结肠癌细胞的CSCs分子标志物。LINC01567（LOCCS）作为miR-93的分子诱饵，抑制其表达可减少结肠CSCs的增殖、迁移和侵袭。Linc01106通过调节Gli家族因子促进干细胞特性。LncRNA cCSC1在CRC和CRCSCs中高表达，其表达变化影响CSCs的自我更新能力和对5-FU的耐药性。

EMT相关LncRNAs

LncRNAs通过调控EMT过程深刻影响CRC的耐药性。H19在缺氧或奥沙利铂处理下上调，作为ceRNA吸附miR-675-3p或miR-194，调控EMT、自噬和干细胞特性，导致化疗耐药。MALAT1通过与EZH2相互作用抑制E-钙黏蛋白表达，或通过吸附miR-218，促进EMT和奥沙利铂耐药。LINC02257作为miR-1273g-3p的ceRNA上调SERPINE1，并与YB1相互作用，促进致癌基因转录。FEZF1-AS1通过P53信号通路促进EMT。相反，LINC01550低表达与EMT和耐药相关，其过表达可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制EMT。LncRNA-NEF通过增强DOK1表达抑制MEK/ERK信号，抑制EMT和奥沙利铂耐药。NORAD在缺氧条件下作为miR-495-3p的海绵，促进血管生成拟态和5-FU耐药，并与HIF-1α诱导的EMT相关。LncRNA-ENST00000543604通过miRNA 564/AEG-1/EMT和ZNF326/EMT通路促进CRC进展和化疗耐药。HOTAIR通过与PRC2相互作用抑制E-钙黏蛋白，促进间质表型和化疗耐药。ZEB2-AS1促进ZEB2表达，诱导EMT和耐药。NEAT1除了激活Wnt/β-catenin信号，还促进CRC细胞的自我更新和干细胞特性，从而驱动EMT和耐药。CCAT1激活Wnt/β-catenin信号通路，SNHG1激活PI3K/Akt通路，二者均与增强EMT、抑制凋亡和促进细胞存活相关的化疗耐药有关。

结论

LncRNAs是调控结直肠癌多药耐药的关键分子节点。它们通过影响凋亡、DNA损伤修复、癌症干细胞、上皮-间质转化、药物代谢和转运等多条核心通路，共同构成了复杂的耐药网络。针对HOTAIR、MALAT1、CCAT1等关键lncRNAs进行干预，有望成为逆转CRC化疗耐药、提高治疗效果的新策略。随着对lncRNA作用机制认识的深入，将其纳入CRC的精准治疗体系，将为克服耐药这一临床难题开辟新的道路。