《Clinical Epigenetics》：DNA methylation and telomere length in 2–5 year olds with intrauterine preeclampsia exposure: a P4 sub-study
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为破解子痫前期子代远期心血管及神经发育障碍机制，澳大利亚团队首次在2–5岁学龄前儿童外周血开展EWAS，发现103个差异甲基化区域（DMRs）富集于细胞黏附通路，而端粒长度与表观遗传时钟未显差异，提示DNA甲基化或可成为早期预警与干预新靶点。
论文解读
子痫前期像一枚“隐形印章”，在胎盘剥离后仍悄悄盖在胎儿基因组上。临床早已发现，这些被盖章的孩子未来高血压、肥胖、哮喘甚至自闭症风险陡升，却迟迟找不到“印章”究竟盖在哪、能否擦掉。既往研究大多盯着脐带血或胎盘活检，只能反映出生瞬间的“快照”；而学龄前阶段——正是器官发育与免疫编程的“窗口期”——却长期空白。
为填补空白，澳大利亚新南威尔士州St George Hospital牵头的P4队列团队决定把镜头拉长：他们回到2–5岁学龄前儿童，抽取外周血，同时检视全基因组DNA甲基化与生物学衰老两大指标，试图回答：宫内子痫前期暴露是否会在儿童期留下可检测的表观“疤痕”？这些疤痕是否与细胞衰老同步？
研究设计简洁而严谨：从P4主研究90例子痫前期与302例正常血压母亲的子代中，锁定40名2–5岁幼儿（20例暴露 vs 20例对照），采集20 mL外周血，分离白细胞。采用Illumina MethylationEPIC BeadChip（850K芯片）检测DNA甲基化，并以DMRcate算法筛选差异甲基化区域（DMRs）；端粒长度用qPCR与TRF（末端限制性片段）双平台互证；生物学年龄则通过Horvath Skin&Blood表观遗传时钟计算EEAA与IEAA。所有数据经ComBat批效应校正，并在线性模型中校正儿童性别、年龄及白细胞组分。
关键技术方法
P4队列子样本外周血850K甲基化芯片+DMRcate区域分析；qPCR与TRF双平台端粒长度测定；Horvath Skin&Blood时钟评估EEAA/IEAA；ComBat批效应+白细胞组分校正。
研究结果
差异甲基化区域（DMRs）
共检出103个全基因组显著DMRs，覆盖750个单CpG位点。最显著区域DMR1（chr1:45,189,335–45,191,110）横跨ARMH1基因外显子8–13；DMR2（chr20:36,148,133–36,149,706）同时落在印记基因NNAT启动子与BLCAP反向转录本；DMR4（chr6 MHC区）则包埋HLA-DPB1/HLA-DRA1，呈现典型mQTL三簇分布。GO富集显示17个DMR邻近基因集中于“同质细胞黏附”（GO:0007156，p=7.49×10），钙离子结合功能亦显著。
端粒长度
qPCR与TRF结果一致，两组儿童相对端粒含量或平均TRF长度均无统计学差异（p＞0.05），提示宫内子痫前期未在2–5岁阶段加速白细胞端粒缩短。
表观遗传时钟
暴露组EEAA与IEAA分别平均降低0.18年与0.15年，但差异未达显著（p=0.057与0.215），提示子痫前期并未在学龄前期显著加速或减速生物学衰老。
结论与讨论
研究首次证实，子痫前期的“分子印章”在学龄前儿童外周血中以DNA甲基化形式持续存在，且集中于细胞黏附与免疫识别相关位点；端粒长度与表观年龄尚未显现差异，提示远期健康风险更可能由表观遗传驱动而非细胞衰老。作者强调，需更大样本及基因组学数据区分遗传mQTL与真正环境诱导的甲基化改变，从而为开发儿童期靶向干预提供新坐标。论文在线发表于《Clinical Epigenetics》。
