综述：登革热疫苗有效性和安全性：近期临床试验数据的系统分析

《Virology Journal》：Dengue vaccine effectiveness and safety: a systematic analysis of recent clinical trial data

本综述系统分析了2020-2025年间登革热疫苗（包括TAK-003、CYD-TDV、TV003/TV005等）的临床试验数据。结果显示，TAK-003在降低有症状或住院登革热风险方面展现出最高效力（风险比RR 0.15），且安全性良好，无需进行接种前血清筛查，为登革热预防提供了重要新工具。文章强调了疫苗平台、血清型特异性效力及抗体依赖性增强（ADE）风险等关键考量。

　　

背景与目标

登革热是传播最快的虫媒病毒感染之一，目前尚无特异性抗病毒治疗方法，这使得疫苗接种成为重要的预防手段。尽管多种登革热疫苗已被研发，但其效力、安全性以及对不同血清型的保护效果仍是备受关注的领域。过去五年间，新的临床数据不断涌现，影响着疫苗的建议和部署策略。本系统评价旨在分析近期的登革热疫苗数据，评估其有效性和安全性。

系统分析研究

背景

为评估和寻找最有效、最显著的登革热疫苗，已进行了各种研究。因此，我们对过去进行的不同研究进行了全面分析，并提取了临床试验中疫苗的效力和安全性数据。我们的策略包括对文献进行彻底回顾，涵盖了一系列临床试验（I、II、III期），这些试验以英文撰写，并在过去五年（2020-2025年）发表于英文期刊。本综述遵循了系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南。

方法

为搜索与登革热疫苗相关的文章，于2025年2月19日检索了三个数据库：PubMed、Cochrane和Google Scholar。PubMed和Cochrane的检索结果分别存储在其各自的数据库库中。数据选择过程经过四轮严格的扫描和筛选。

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  纳入标准：研究包括临床试验，在过去五年内发表，且符合本系统评价范围的，无论参与者年龄和地理位置，均被纳入研究。
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  排除标准：综述文章、会议出版物、系统评价被排除在研究之外。同时，包含并发感染的研究也被排除。
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  临床问题：基于临床试验结果，与安慰剂相比，各种登革热疫苗的安全性和有效性如何？哪种疫苗表现出最高的有效性？
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  PICO问题：
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    患者（P）：所有年龄组的健康个体（儿科和成人）。
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    干预（I）：登革热疫苗（TAK-003, CYD-TDV, TV003-TV005, Butantan-DV等）。
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    对照（C）：安慰剂。
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    结局（O）：效力和安全性结局。

结果

我们进行了全面检索，找到525篇相关文章。经过初步筛选，排除了与登革热无关的研究，包括关注其他疾病疫苗效果以及检查寨卡和登革热等其他黄病毒合并感染的研究。筛选后剩下108项研究。我们进一步去除了从不同数据库识别出的重复研究，将选择范围缩小到67项研究。随后，进行了最终筛选，排除了那些刚刚启动且缺乏数据的研究。最终，有14项研究符合纳入我们系统评价的条件。

从筛选和入围的研究中彻底提取数据后，为更好地理解和比较最有效的疫苗，将所有研究中的数据整合到各自的表格中，并制作了森林图，以更好地展示每项试验的疫苗效力和安全性报告。大多数研究集中在TAK-003、CYD-TDV、TV005、TV003的临床试验上。除上述疫苗外，我们还确定了2项关于Butantan-DV的研究和1项关于登革热四价疫苗的研究。尽管这些试验的数据可用，但由于研究数量少，为这些疫苗构建森林图不切实际。

TAK-003

TAK-003是武田疫苗公司研发的一种减毒活四价登革热疫苗，旨在提供针对4种登革热病毒血清型（DENV-1至DENV-4）的免疫力。该疫苗使用DENV-2骨架和其他三种血清型的重组成分构建，能产生由体液和T细胞介导的强大免疫反应。一项涉及超过20,000名儿童和青少年的关键性五年临床试验表明，其在预防重症登革热和减少住院方面有效。欧洲药品管理局于2022年12月批准了TAK-003，世界卫生组织（WHO）的战略咨询专家组（SAGE）也建议在疾病高负担地区使用，且无需进行接种前筛查。TAK-003诱导的中和抗体对DENV-2特别有效，并与其他血清型有交叉反应性，既往登革热暴露可增强此反应。此外，它还能刺激记忆B细胞和T细胞，有助于维持长期保护。TAK-003的一个关键益处是能够在后续暴露于登革热时降低病毒血症，从而通过防止过度的炎症反应来降低登革出血热（DHF）和登革休克综合征（DSS）等严重后果的风险。虽然对既往感染者最有效，但TAK-003在登革热初感人群中也提供了显著的保护。

汇总三项随机对照试验（RCT）（24,555名疫苗接种者，12,359名对照者）的数据显示，TAK-003将症状性或住院登革热风险降低了85%（RR 0.15；95% CI 0.07-0.33；I2 = 95.5%）。免疫原性分析（1,224名疫苗接种者，692名对照者）显示，中和抗体反应比安慰剂组高四倍（RR 4.05；95% CI 2.09-7.85；I2 = 96.5%）。安全性数据（13,604名疫苗接种者，6,819名对照者）表明，严重不良事件（SAE）或重度征求性不良事件（AE）略有减少（RR 0.85；95% CI 0.75-0.96；I2 = 0%）。亚组测试证实了不同领域间的显著差异。

CYD-TDV

CYD-TDV（Dengvaxia）是赛诺菲巴斯德研发的首个获批的减毒活四价登革热疫苗，它将登革热病毒结构基因整合到黄热病病毒（YFV-17D）骨架中。它能产生强大的细胞和体液免疫反应，如中和抗体和CD4+/CD8+ T细胞，在血清阳性个体中提供显著保护。然而，在血清阴性个体中，疫苗诱导的抗体可能引发抗体依赖性增强（ADE），增加患重症登革热的机会。因此，世界卫生组织（WHO）建议仅用于经确认有既往登革热感染的个体。尽管存在这些局限性，CYD-TDV在流行地区仍是一种有价值的工具，接种前筛查对于安全部署至关重要。

从三项试验的六个随机对照试验组来看，CYD-TDV使任何病毒学确认的登革热风险降低了66%（RR 0.34；95% CI 0.23-0.44；I2 = 95.7%）。血清型特异性效力差异显著（从对DENV-1不显著到对DENV-4为93%）。安全性数据显示，疫苗组的严重不良事件（SAE）少于对照组。显著的异质性和强烈的血清型效应凸显了进行血清型针对性评估的必要性。

TV005和TV003

TV003和TV005是由美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）研发的减毒活四价登革热疫苗候选株，旨在为全部4种DENV血清型提供充分保护。这些候选疫苗经过工程设计，以克服早期疫苗的局限性，特别是CYD-TDV在血清阴性个体中相关的ADE风险，它们利用经过基因修饰的登革热病毒株，具有靶向缺失以确保安全性和免疫原性。TV005具有更高的DENV-2成分。两种疫苗均能引发强大的免疫反应，包括针对所有四种血清型的中和抗体。TNF-α和IFN-γ的诱导进一步增强了长期记忆和强大的细胞免疫。关键的是，TV003和TV005在血清阳性和血清阴性个体中均显示有效，且无需接种前筛查。其单剂接种方案和强大、持久的保护作用使其成为全球大规模登革热预防工作中极具前景的候选疫苗。

两项基于攻击的随机对照试验（51名疫苗接种者，41名对照者）表明，对DENV-2/3病毒血症和皮疹具有近乎完全的保护作用（汇总RR 0.02；95% CI 0.00-0.15；I2 = 0%）。反应原性数据表明，任何征求性不良事件（AE）的风险增加（RR 1.37；95% CI 1.13-1.65；I2 = 6.7%），主要由皮疹、发热和关节痛驱动。效力和安全性之间的亚组差异显著。

其他疫苗试验

除了前面提到的疫苗，还发现了关于Butantan-DV和登革热四价疫苗的研究。Butantan-DV疫苗由巴西布坦坦研究所开发，是一种减毒活四价登革热疫苗，旨在为全部4种DENV血清型提供平衡、强大的免疫力。它基于TV003/TV005配方，针对登革热流行地区的安全性和有效性进行了优化。与CYD-TDV（Dengvaxia）不同，后者在血清阴性个体中存在ADE风险，Butantan-DV可为血清阳性和血清阴性个体提供保护。该疫苗能刺激强大的体液和细胞免疫，产生针对包膜（E）和前膜（prM）蛋白的中和抗体，并激活CD4+和CD8+ T细胞反应，这有助于控制病毒复制，预防登革出血热（DHF）和休克综合征（DSS），并促进长期免疫记忆。一个关键优势是其单剂方案，便于大规模免疫工作。经过基因工程改造，其复制能力降低，Butantan-DV在确保安全性的同时保持高免疫原性，使其成为全球登革热控制的有前途的工具。相反，Panacea Biotec Ltd开发了DengiAll，一种四价登革热疫苗。该疫苗旨在提供针对全部4种登革热病毒血清型的免疫力。这是一种从细胞培养物中产生的减毒活冻干疫苗。该疫苗目前处于2019年开始的III期临床试验阶段。

讨论

登革热仍然是一个重大的全球健康问题，在流行地区的感染率不断上升。DENV感染在初始阶段可能自行缓解，但在后期会出现严重并发症，如出血热、体液积聚和多器官衰竭，这些并发症可能导致死亡率增加。由于缺乏登革热感染的特效治疗方法，因此寻找安全有效的疫苗是限制登革热感染的一个更好选择。随后，研究人员将努力集中在研发登革热疫苗上。几种登革热疫苗已经过临床评估，以检验其在不同年龄组中的效力和安全性。本系统评价分析了现有临床试验的数据，比较了各种登革热疫苗在安全性和效力方面的表现，结果显示TAK-003和TV005在各自的研究环境中显示出最高的保护率。安全性特征各不相同：TAK-003和CYD-TDV减少了严重事件，而TV005则与较高的反应原性相关。与CYD-TDV（Dengavaxia）相比，后者因在血清阴性个体中风险增加而需要在接种前进行血清状态筛查，TAK-003是一种减毒活四价登革热疫苗，在多个年龄组中 consistently 表现出高效力。CYD-TDV的早期试验显示对DENV-2的效力较低，原因是各血清型之间的免疫原性不平衡，DENV-2常常主导免疫反应。为了改善所有四种血清型的平衡免疫，后来的疫苗开发中使用了DENV-2骨架来克服这个问题。TAK-003显示出保护效力，与基线血清状态无关。这一特点使TAK-003成为更安全、更易获取的选择，适用于更广泛的人群，特别是在血清状态检测不切实际的流行地区。此外，TAK-003在疫苗接种安全性方面表现出良好的特征，试验期间记录的严重副作用事件很少。最常见的不良事件是轻度至重度的副作用，包括发热和注射部位反应，这些通常是自限性的。除了TAK-003，TV003/TV005也经过了评估，结果令人鼓舞；但它们没有像TAK-003那样全面的临床数据。TDV（可能指代DengiAll）的整体有效性受限于其中等效力以及对特定血清型的较低免疫原性。尽管TV003/TV005的早期试验显示出优异的免疫原性，但在具体推荐之前，仍需大规模效力研究和长期安全性数据。同样，Butantan-DV也显示出前景，但需要更多数据来确认其长期表现。

局限性

尽管本文提供了关于登革热疫苗效力和安全性的见解，但也应承认一些局限性。首先，需要对更大人群进行长期随访研究，以评估保护的持久性以及随时间推移免疫力可能减弱的问题。此外，需要在不同人群中，特别是在登革热传播强度各异的地区，进一步评估疫苗在真实世界中的表现。同时，必须考虑成本效益和大规模实施策略，以确保在资源有限的环境中广泛可及。另一个局限性是，有时重要的研究以其他语言发表，例如Butantan-DV疫苗的研究以葡萄牙语发表，将其翻译成其他语言可能会导致科学影响力的损失。除了上述研究局限性外，另一个局限性是有些研究的随访时间相对较短，因此数据可能会因随访时间的不同而有所差异。

结论

总之，我们的研究表明TAK-003疫苗具有更高的疫苗效力和安全性。其广泛的保护效力和安全性特征支持其作为大规模免疫计划的主要登革热疫苗候选者的潜在作用，有助于全球控制登革热传播和减轻疾病负担的努力。尽管存在局限性，本系统评价突出了登革热疫苗研发方面取得的显著进展，并强调了TAK-003作为登革热预防策略关键工具的潜力。由于试验设计、血清型分布、攻击终点与现场终点以及检测方法的差异导致的高度异质性限制了跨平台比较。未来的研究应优先进行头对头试验、长期随访以评估持久性和安全性、血清型特异性有效性以及在流行人群中的真实世界表现，从而为优化疫苗部署策略提供信息。