多倍体巨癌细胞(PGCC)的短期多细胞性回归：癌症进化逆转的新模式

《Biological Research》：Polyploid giant cancer cells (PGCC): short-term return to multicellularity

本研究针对多倍体巨癌细胞(PGCC)在治疗抵抗性形成中的关键作用，通过转录组meta分析揭示了PGCC与普通多倍体癌细胞的进化发育轴反向运动现象。研究人员发现PGCC通过上调多细胞(MC)基因和细胞间通讯通路，短暂回归多细胞状态，而普通多倍体癌细胞则遵循"系列返祖"模型向单细胞(UC)状态逆转。该研究为理解癌症治疗抵抗机制提供了进化生物学新视角，对肿瘤生物学和再生医学具有重要启示意义。论文发表于《Biological Research》。

　　

在人类与癌症抗争的漫长历程中，治疗抵抗性始终是困扰临床实践的核心难题。尽管1971年就宣布了"抗癌战争"，但全球癌症负担仍在持续增长。特别值得关注的是，在严酷的治疗压力下，一群特殊的癌细胞——多倍体巨癌细胞(PGCC)展现出惊人的生存能力，它们不仅能够耐受放疗和化疗，还能通过独特的无丝分裂方式产生具有治疗抵抗性的后代。这种神秘细胞现象的背后，究竟隐藏着怎样的进化密码？

传统观点认为，癌症进展伴随着向单细胞状态的"返祖逆转"，这一过程在普通多倍体癌细胞中表现得尤为明显。然而，俄罗斯科学院细胞学研究所的Alexander E. Vinogradov和Olga V. Anatskaya教授团队在《Biological Research》发表的最新研究，却揭示了完全相反的现象。通过系统的转录组meta分析，研究人员发现PGCC在应对严重应激时，会短暂"回归"多细胞状态，这一发现挑战了人们对癌症进化方向的传统认知。

为了深入探索这一现象，研究团队采用了多种关键技术方法：首先整合了约10,000个癌症样本的"泛癌"转录组数据分析普通多倍体细胞特征；同时从GEO数据库获取了包括前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种癌症类型的PGCC转录组数据集，涵盖辐射诱导和多种化疗药物诱导模型；运用基因系统发育分层分析(phylostratigraphy)追溯基因进化年龄；通过STRING数据库构建蛋白相互作用网络并分析网络中心性；结合Gene Ontology功能注释和干细胞特征数据库进行多维度生物信息学分析。

研究结果部分呈现出清晰的层次结构：

普通多倍体癌细胞特征分析显示，与二倍体癌细胞相比，普通多倍体癌细胞中单细胞(UC)起源基因和干细胞特征基因显著上调，而多细胞(MC)基因则被抑制。这种三阶段进化表达谱与随机行走模型在人类相互作用组中的饱和模式惊人相似，提示UC相互作用组吸引子是这一进化发育轴运动的主要驱动力。特别值得注意的是，上调的UC基因在蛋白相互作用网络中表现出比干细胞基因更高的局部和全局中心性，进一步证实了UC网络吸引子的主导作用。

多倍体巨癌细胞(PGCC)特征展现出完全相反的模式。与初始癌细胞相比，PGCC中UC基因和干细胞特征基因被抑制，而MC基因特别是参与细胞间通讯的基因显著上调。这一现象在不同来源(前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌)和不同应激诱导方式(辐射或多种作用机制药物)的PGCC中均得到验证。对强烈上调的蛋白相互作用枢纽的分析发现，PGCC激活了"多细胞生物过程"、"细胞通讯"和"细胞表面受体信号通路"等典型多细胞功能模块，同时下调了WNT信号通路和干细胞多能性调控网络等关键发育通路。

PGCC后代细胞的动态变化揭示了这一现象的时间特性。早期后代细胞中多细胞特征进一步增强，间隙连接及其相互作用网络邻域被显著激活，而晚期后代细胞则出现向单细胞状态的逆向运动。主成分分析显示，第一主成分与基因年龄高度相关，说明不同细胞类型间基因表达的主要差异具有深刻的进化起源。

研究结论部分强调，虽然普通多倍体癌细胞符合癌症发生的"系列返祖"模型，但PGCC代表了癌症生物学中的一个独特现象——短期多细胞性回归，这可能与集体获得治疗抵抗性相关。这种短暂的多细胞状态使癌细胞能够通过细胞合作和"群体智慧"机制共同开发应激应对策略，一旦获得抵抗性，后代细胞便回归自私的单细胞样状态。该研究不仅揭示了基因表达变异的进化基础，还为理解癌细胞可塑性和治疗抵抗机制提供了新的理论框架，对癌症生物学和再生医学的发展具有重要指导意义。