UPP1/ARNT正反馈循环通过代谢重编程驱动胃癌进展

《Medical Oncology》：UPP1/ARNT positive feedback loop drives gastric cancer progression through metabolism reprogramming

UPP1在胃癌中通过激活缺氧相关通路和增强线粒体翻译促进代谢重编程，形成UPP1/ARNT正反馈环路上调HK2、GLUT1和LDHA表达，调控糖酵解与氧化磷酸化，同时通过NF-κB通路影响PD-L1水平，导致免疫逃逸。基因敲除UPP1使肿瘤对二甲双胍和多西环素敏感，提示靶向代谢-免疫轴是胃癌治疗新策略。

　　

摘要

已有研究表明，UPP1与胰腺导管腺癌和肺癌的肿瘤发生有关。然而，UPP1在胃癌（GC）中的作用及其机制仍不清楚。本研究旨在揭示UPP1在胃癌中的生物学功能以及调控胃癌进展的机制。通过对公共数据库和临床样本的分析发现，UPP1在胃癌组织中显著上调，并与不良预后相关。功能上，下调UPP1可抑制胃癌细胞的体外增殖和迁移，并在体内抑制肿瘤生长。机制上，UPP1通过激活与缺氧相关的通路并增强线粒体翻译来促进代谢重编程。UPP1/ARNT轴形成了一个正反馈循环，上调了关键代谢酶HK2、GLUT1和LDHA的表达。这些上调的酶调节了糖酵解和氧化磷酸化水平，从而影响细胞功能。此外，UPP1的基因失活使肿瘤对二甲双胍和多西环素更加敏感。另外，UPP1通过NF-κB通路影响PD-L1的水平，进而影响胃癌的肿瘤微环境。我们的发现揭示了UPP1在将代谢重编程与胃癌免疫逃逸联系起来方面的新作用。利用多西环素或二甲双胍靶向这一通路可以利用这种代谢脆弱性，增强抗肿瘤免疫力，这可能是一种有前景的策略。