放射治疗通过促进乳腺癌细胞中LINC01943外泌体的释放，影响由ELAVL1介导的自噬途径，从而加速巨噬细胞的M2极化

《Medical Oncology》：Radiotherapy affects the ELAVL1-mediated autophagy pathway by promoting the release of LINC01943 exosomes in breast cancer cells to accelerate the M2 polarization of macrophages

放疗抵抗是乳腺癌治疗的主要障碍，研究揭示肿瘤来源的外泌体LINC01943通过调控巨噬细胞M2极化促进耐药。RT诱导MDA-MB-231细胞释放含LINC01943的外泌体，上调巨噬细胞M2标志物（CD206、IL-10等）及炎症因子，同时抑制自噬（LC3-II/I和Beclin1水平下降，p62上升）。机制表明hnRNPA2B1在RT下稳定LINC01943并促进其外泌体转移，ELAVL1介导的自主降解抑制巨噬细胞M2极化，Rapamycin可逆转此过程。

　　

摘要

放疗（RT）耐药性是乳腺癌（BC）治疗中的一个主要障碍。尽管已经认识到肿瘤来源的外泌体（Exo）长链非编码RNA（lncRNAs）在RT耐药性和巨噬细胞M2极化中的作用，但Exo LINC01943如何调节巨噬细胞极化从而影响BC的RT耐药性的机制仍不清楚。本研究旨在探讨RT通过BC细胞来源的Exo LINC01943调控巨噬细胞M2极化的分子机制。通过将MDA-MB-231细胞注射到裸鼠体内建立了原位异种移植肿瘤模型，并通过将BC细胞来源的Exo（来自MDA-MB-231）与M0巨噬细胞共培养来进行实验。使用透射电子显微镜（TEM）和纳米粒子追踪分析（NTA）对Exo进行了表征。通过RT-qPCR、流式细胞术和ELISA评估了巨噬细胞的极化情况。利用免疫荧光、Western blot和MDC染色技术评估了自噬作用。结果表明，LINC01943在BC中高表达，并与巨噬细胞极化相关。进一步的研究发现，RT促进了LINC01943从MDA-MB-231来源的Exo中释放。在RT诱导下，Exo LINC01943显著上调了巨噬细胞中的M2标志物（CD206、IL-10、CD163、CCL22）和炎症因子（TGF-β1、IL-10），从而促进了M2极化。此外，Exo LINC01943增加了p62的表达，同时降低了LC3-Ⅱ/Ⅰ和Beclin1的水平，抑制了自噬体的积累。从机制上讲，RT上调了MDA-MB-231细胞中的hnRNPA2B1，稳定了LINC01943的表达，并促进了其通过Exo转移到巨噬细胞中。在巨噬细胞中，过表达的ELAVL1促进了自噬作用，而自噬激活剂雷帕霉素逆转了LINC01943诱导的M2极化。总体而言，本研究发现RT通过上调hnRNPA2B1来稳定LINC01943的表达并增强其通过Exo的释放，进而抑制了巨噬细胞中依赖于ELAVL1的自噬作用，加速了M2极化的过程。